N-Boc-D-缬氨醇的制备和应用

背景及概述^[1-3]

N-Boc-D-缬氨醇是一种氨基酸衍生物，可由D-缬氨醇与Boc2O反应制备得到。有文献报道其可用于制备抗病毒药物。

制备^[1-2]

报道一、

将D-缬氨醇(7.5g,72.7mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中,然后加入Boc2O(31.7g,145.4mmol,2.0eq)。反应液在氮气保护下室温搅拌过夜，将反应液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-Boc-D-缬氨醇(13.8g,93％)为无色胶状物。LCMS:[M+Na]+＝226.2。

报道二、

将D-缬氨醇溶解于THF/水的1∶1混合物(3L)。向该混合物 添加Na2CO3(150g，1.41mol)，随后添加(Boc)2O(153.8g，705mmol)。 在室温搅拌反应物过夜，并用水猝灭。用Et2O(3×)萃取混合物。用盐 水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液至 干。通过快速色谱法(梯度，15％Et2O/己烷至50％Et2O/己烷)纯化得到 的残余物以提供呈油状的N-Boc-D-缬氨醇(73g，60％)。

应用^[3]

N-Boc-D-缬氨醇可用于制备具有下述结构的抗病毒药物的化合物。

乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过HBV，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。

目前对于慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(IFN-α)和聚乙二醇化IFN-α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过FDA批准的抗HBV药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗HBV共同点是特异性作用于病毒DNA聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导DNA聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。因此，目前临床上仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物的化合物。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN202010745387.9 一类用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制备方法和应用

[2] PCT Int. Appl., 2011053821, 05 May 2011

[3] [中国发明] CN202110058135.3 稠合四环类化合物及其在药物中的应用