新型口服青霉烯类法罗培南

法罗培南属于青霉烯类抗生素，除名字与碳青霉烯类药物相似，实则与碳青霉烯类有本质的区别。今天我们就来了解一下这个新型的β内酰胺类抗菌药物。

研发历史

1975年哈佛大学著名化学家Woodward把青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大β内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性，设计了青霉烯。

1976年美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出第1个碳青霉烯类抗生素硫霉素，其结构有别于青霉素类的青霉烷环——噻唑环中C2和C3间有不饱和双键，1位的硫原子为碳原子所替代，继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南；借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，确立了青霉烯类抗生素β内酰胺环良好反应性及稳定性的基础。

1986年法罗培南（faropenem）是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得专利

1997年首先获准在日本上市，商品名为Farom。

不同于亚胺培南等碳青霉烯类药物，法罗培南是以青霉烯为母核。法罗培南1位上硫取代碳，可以降低与其他碳青霉烯类抗菌药的免疫交叉反应性；同时硫取代碳，导致母核上5元环构象改变，更加稳定。

2位的四氢呋喃不仅增强抗菌活性，且增强药物的物理稳定性以及化学稳定性。同时其不带电荷，所以又减少了对中枢神经等的影响。

3位的羧基和C-6位的羟乙基是必需基团，能保持较高活性和对β-内酰胺酶的稳定性。

青霉素和头孢菌素分别通过在6位、7位上的取代基不同而衍生出变化，分子中的杂环部分则相对较少发生变化，相反，青霉烯类药物的衍生物主要集中于杂环C-2位的取代，使得分子的这部分更富于变化，这就降低了和青霉素类、头孢菌素类的交叉免疫原性。

6位上反式羟乙基，是碳青霉烯类和青霉烯类的特征性结构，与青霉素和头孢菌素等不同，它们5位和6位上的氢原子是顺式构型，构型不同导致了青霉烯类和碳青霉烯类对β-内酰胺酶具有普遍的、显著的稳定性。

药代动力学

法罗培南单次给药药动学试验结果显示，其药时曲线符合二房室模型。药动学参数分析显示：

●该药具有线性动力学特征，AUC、Cmax与剂量成正比；

●Vd平均值在36L附近，说明该药近似全身分布；

●T1/2β短，说明该药在体内消除快，需每日多次给药；

●AUC，Vd，和T1/2β的变异系数（标准差／均数）均小于50%，说明该药体内代谢的个体差异小，临床用药较安全。

法罗培南药代动力学特点

给药方法

目前法罗培南仅有口服品种，其生物利用度仅为20%-30%，空腹口服与进食后服用对其血药浓度影响不大。每次200-300mg，每日2-3次。

注意事项

医生及药师应在给药前应该仔细询问患者对青霉素、头孢菌素、其他β内酰胺类药物以及其他变态反应原的过敏反应史，确认患者是否为过敏性体质：

●对本品过敏者是禁用的；

●如果患者对青霉素类、头孢菌素类及其他β内酰胺类有过敏性休克史，也是禁止使用的；

●如果患者对青霉素类、头孢菌素类或碳青霉烯类药物曾有过敏史，那么需要在密切监护下慎用。

法罗培南不良反应发生率最高的是腹泻和稀便，出现腹泻、稀便时应立即采取中止用药等适当处置措施。

临床价值

我们都知道，碳青霉烯类在临床上被看成细菌的最后一道防线，应当被保护使用。法罗培南不会干扰亚胺培南进入细菌的膜孔蛋白通道，不诱导细菌对碳青霉烯类产生耐药，不影响亚胺培南、美罗培南对非发酵菌的临床疗效。临床上如果法罗培南控制不理想，可以再考虑碳青霉烯类，或是作为碳青霉烯序贯治疗。

临床医生的迫切需求是尽量少用或不用碳青霉烯，有效遏制耐药菌的产生，使用法罗培南可以大大减少碳青霉烯类的暴露。

参考文献：

[1]孙小平,黄文祥等.中国健康志愿者单次口服法罗培南的药动学研究[J].中国新药与临床杂志, 2006, 25(2): 103-106.

[2]邹丽平,张文,夏春华,等.法罗培南药理作用、药代动力学及临床研究[J].中国临床药理学杂志, 2013, 29(8): 635-637.

[3]汪复,张婴元.实用抗感染治疗学[M].人民卫生出版社, 2013.