具有多种药理学作用的大蒜素

背景及概述^[1][2]

大蒜素(allicin)（又名二烯丙基二硫）系从百合科植物大蒜(Allium sativumL.提制而得，为大蒜挥发油中的主要抗菌成分，系无色油状液体，具蒜臭味，不易溶于水，易溶于有机溶媒。大蒜素不稳定，遇热或碱即失去抗菌活性，但不受稀酸影响。大蒜素在大蒜中以蒜氨酸(alliin)的形式存在。当捣碎时在大蒜酶(allinase)的作用下，蒜氨酸可分解成大蒜素。      

药理作用^[2]

近年来大量国内外研究表明，大蒜素具有多种药理学作用，对肿瘤、心血管系统疾病有良好的治疗作用。此外，还具有抗炎、抗菌、抗氧化作用。

1 抗肿瘤作用

1. 1 皮肤癌

研究表明，大蒜素通过调控 JNK 和Akt 信号通路抑制佛波酯( TPA) 诱导小鼠皮肤肿瘤中 AP-1 活化和 COX-2 表达，进而起到抵抗小鼠皮肤癌的作用。

1. 2 肝癌

实验证实， ROS 抑制剂抗氧化剂 N-acetyl cysteine ( NAC) 抑制 Caspase-3和 PARP 表达。提示大蒜素通过 ROS 介导线粒体途径来增强 HCC 细胞对5-Fu 诱导的细胞凋亡敏感性。Chu 等通过蛋白印迹法观察到大蒜素下调HepG2 肝癌细胞中胞质 p53， PI3K /mTOR 信号通路及 Bcl-2 蛋白水平，上调 AMPK /TSC2 和 Beclin-1信号通路。这表明大蒜素抗肝癌作用是通过诱导p53 介导细胞自噬实现的。

1. 3 胃癌

哈敏文等研究大蒜素对 MGC-803胃癌细胞株细胞周期影响及相关作用机制。分别用浓度依次为3μg /mL、6μg/mL、9μg /mL 大蒜素干预 MGC-803 细胞株 24 h，观察到 G0 /G1 期细胞比例显著下降，G2 /M 期细胞比例显著上升， 其中6μg /mL 大蒜素组细胞分裂指数大幅度增高；并伴随p21WAF1、p16INK4 mRNA 和蛋白表达水平显著上调。这表明，大蒜素上调 p21WAF1和 p16INK4 表达使细胞周期阻滞于 M 期从而抑制胃癌发生。Tao等用流式细胞 仪检测发现大蒜素能将人胃癌SGC-7901 细胞周期阻滞于 G2 /M 期。另外，有研究表明大蒜素通过p38丝裂原活化蛋白激酶/Caspase-3 信号通路诱导 MGC -803 胃癌细胞凋亡。Cosentino 等用不同浓度大蒜素处理 MGC-803 细胞，结果显示其凋亡率呈现出时间和浓度依赖性，并伴随 p38 和 cleaved-Caspase-3 表达增加。

1.4 结肠癌

高勇等研究了大蒜素对 LoVo 结肠癌细胞侵袭和转移作用并探讨其作用机制。用适宜浓度大蒜素干预 LoVo 细胞，发现大蒜素显著抑制LoVo 细胞黏附、 迁移和侵袭，并呈现出剂量、时间依赖性。实验结果显示，3μg /mL、6μg /mL 大蒜素处理 LoVo 细胞 24 h 后，其黏附抑制率分别为 19% 和 28%，迁移抑制率分别为 28% 和 46% ，侵袭抑制率分别为44% 和 65% ，并伴随着 VEGF、 uPAR和 HPA 表达下调。以上结果表明非细胞毒性浓度大蒜素通过下调VEGF、 uPAR及HPA mRNA 表达抑制 LoVo 细胞黏附、 迁移和侵袭从而抑制结肠癌发生。

1. 5 胰腺癌

研究表明，用 100μmol /L 大蒜素处理含野生型 p53 基因 Capan-2 胰腺癌细胞，发现大蒜素能有效抑制其增殖。Western 印迹分析显示在大蒜素干预下，Capan-2细胞中 Fas，抑癌基因蛋白p21，抑癌基因蛋白 p53 和 cyclin B1 表达增强，Akt、cyclin D1、MDM2 和 Bcl-2(抗凋亡蛋白) 表达减弱。大蒜素使 Capan-2 细胞中 G2/M 期细胞比例显著增加，细胞增殖周期停滞于 G2 /M 期， 伴随上调 cyclin B1 和 p21 表达，下调 cyclin D1 表达。提示大蒜素通过阻滞细胞周期抑制Capan-2 细胞增殖。

2 心血管保护作用

2. 1 高血脂

有研究表明 80 mg /( kg·d) 大蒜素可显著降低大鼠血三酰甘油(TG) 水平， 使 TG从( 96±25) mg /dL 下降到( 71±19) mg /dL。Zhou等研究发现，20～50μmol /L 大蒜素可有效地降低 HepG2 细胞总胆固醇(TC) 和三酰甘油(TG)，且无显著细胞毒性。同时，大蒜素上调过氧化物酶体增殖物激活受体α( PPAR－α) 和肝细胞核因子 4α( HNF-4α) mRNA 表达，下调胆固醇7α-羟化酶( CYP7A1) mRNA 表达。提示大蒜素可作为一种潜在降血脂药物用来调节脂质代谢紊乱， 其降脂部分机制可能是通过 PPAR-α 依赖性通路来介导实现的。

2. 2 心律失常

在大蒜素对正常大鼠 HEK293 心室肌细胞 HERG 电流作用研究中，张建成等发现大蒜素显著阻滞 HEK293 细胞 HERG 电流，呈浓度依赖性；降低 HERG 电流-电压曲线，呈电压依赖性；通过研究门控机制表明：在大蒜素干预下，当HEK293 细胞中通道激活曲线移向更正方向时，延迟被激活；当通道稳态失活移向更负方向时，失活被加速。由于通道灭活慢时间常数被缩短，通道灭活被极大加速。以上结果表明大蒜素具有抗心律失常作用，该作用的细胞电生理基础可能是与其抑制HEK293 心室肌细胞上 HERG 电流有关。

2. 3 糖尿病性心肌病

研究表明， 高糖诱导活性氧( ROS) 可导致糖尿病心肌病。Kuo 等用5. 5 /33 mmol /L 葡萄糖处理 H9c2 细胞 36 h，发现大蒜素降低 H9c2 细胞中 ROS 水平，p22 phox、gp91phox、JNK 磷酸化和c-Jun 磷酸化水平，且呈现剂量依赖性。此外，大蒜素还抑制高糖诱导 caspase3活化和 NF-κB 的核转位。实验结果表明 JNK/NFκB 信号通路是影响大蒜素抵抗高糖诱导心肌病作用的最主要通路。大蒜素通过抑制 NADPH 氧化酶相关 ROS 及其下游 JNK /NFκB 信号通路来抑制高糖诱导心肌细胞凋亡。

3 其他

3. 1 抗氧化

Horev-Azaria 等用大蒜素处理血管内皮细胞，发现大蒜素能有效增加细胞中谷胱甘肽水平。10～20μmol /L大蒜素干预血管内皮细胞28 h，细胞中谷胱甘肽含量与干预前比较增加了 8倍，并呈现出浓度和时间依赖性。同时，大蒜素上调Ⅱ相解毒酶硫氧还蛋白还原酶 1 和 2，血红素加氧酶-1 和谷胱甘肽生物合成限速酶表达。提示大蒜素是通过上调Ⅱ相解毒酶和增加细胞谷胱甘肽含量阻止活性氧损伤。

3. 2 抗炎

 NF-κB是诱导细胞凋亡、介导细胞增殖分化、介导炎症免疫的关键性转录因子。在三硝基苯磺酸诱导的结肠炎研究中，Li 等发现大蒜素能有效改善三硝基苯磺酸所致大鼠结肠炎症，降低血清 TNF-α、血清 IL-1β，血清 IL-4 水平和结肠 IL -1βmRNA 水平。研究者通过对比试验发现，当用1 ng /mL IL-1β处理 Caco-2 细胞时，IL-1β 激活 P38，ERK和 JNK通路；当用大蒜素处理Caco -2 细胞时，大蒜素仅激活 ERK 通路，抑制 p38和JNK通路。以上结果提示大蒜素抗炎症机制为下调 NF-κB 表达、 抑制 P38 和 JNK 通路。

临床应用和适应症^[2]

大蒜素的毒性小，临床应用范围广，对百日咳、肠炎、菌痢、阿米巴痢疾均有较好疗效。临床还试用以治疗新生隐球菌所致之肺部、消化道及脑膜感染。

主要参考资料

[1] 中国医学百科全书·十八 药物学与药理学

[2]彭敏.大蒜素药理学作用机制及研究进展[J].现代中西医结合杂志,2018,27(14):1593-1596.