利多卡因的作用与用途

作用与用途^【1】

利多卡因属I b类抗心律失常药物，为膜稳定剂。主要作用于浦肯野纤维和心室肌，抑制Na+内流而降低心肌自律性，促进心肌细胞内K+外流而引起超极化，消除折返激动，抑制心室应激性，提高心室颤动阈值。但对心房及窦房结作用很轻；存治疗剂量时。对心肌细胞的电活动具有抗室性心律失常作用，但对房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。用于治疗急性心肌梗死后室性期前收缩和室性心动过速，亦可用于治疗洋地黄类中毒，心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。心肺复苏时，可用于改善电除颤的效果。

药代动力学

本品注射后迅速吸收，很快分布于心、脑、肾及血液丰富的组织．然后分布至脂肪及肌肉组织：能透过血一脑屏障和胎盘屏障。血浆蛋白结合率约66％，吸烟者蛋白结合率比不吸烟者高。T1/2约为lOOmin，静脉注射后45～90s即起效，持续10～20min：治疗血药浓度为1．5—5ug／mL，中毒血药浓度在5ug／L以上，持续静脉滴注3～4h达稳态血药浓度，急性心肌梗死者需8～1Oh．大部分经肝脏代谢，由微粒体的混合功能氧化酶脱烃基．降解为单乙基甘氨酰二甲苯

胺及甘氨酰二甲苯胺，具有药理活性和毒性～由肾脏排泄，10％为原形，58％为代谢物，少量出现在胆汁中。

合成^【2】

现常用的合成方法以2，6一二甲基苯胺为原料，在酸性条件下与氯乙酰氯反应生成α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺再与二乙胺作用得利多卡因。反应如下：

实验流程如下：

实验步骤

1.  α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成

干燥锥形瓶中加入lmI。2，6一二甲基苯胺和0．4mI。冰醋酸，再逐滴加入0．6mL氯代乙酰氯[1一，同时不断振摇反应瓶内的混合物。将混合物加热至45。C，加入20mL 5％的醋酸钠溶液。将反应物冷却到10℃以下，抽滤。用水洗涤沉淀多次以除去其中的醋酸，至滤液为中性，收集沉淀，在80―125℃的烘箱中干燥20min。得产品约1g。

2. 利多卡因的合成

向干燥的圆底烧瓶中加入a一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，用lOmI。甲苯溶解后，加入2mL二乙胺。加热回流约1h，可用薄层色谱监测反应进程，直到原料点几乎消失。将混合物置于冰水浴中冷却至5℃，抽滤除去结晶，将冷滤液置于分液漏斗中，用3mol/L的盐酸萃取滤液两次，每次6mL。将利多卡因的酸性水溶液冷至10℃，搅拌中慢慢加入6mol/L的氢氧化钠溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL 6mol/L的氢氧化钠溶液，将混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取该混合液两次，水洗涤有机层后用无水碳酸钾干燥。蒸馏除去石油，即得利多卡因结晶，约0．3g。

毒理^【3】

本药吸收迅速，静注后1 5～30秒钟发生作用，持续作用时间10～20分钟。肌注后5分钟发生药效．持续45～60分钟后减弱。口服本药后，部分被胃酸水解，吸收入血中仍能达到有效浓度，但口服后的代谢产物对中枢神经系统毒性较大。

90％经肝代谢，肝功能不全病人，清除利多卡因的能力降低；心力衰竭时清除此药能力降低，利多卡因的代谢物是单乙基甘氨酰二甲苯胺(MEGx)及甘氨酰二

甲苯胺(GX)其药理活性对中枢神经系统具有毒性，若剂量过大，毒性加重。

本药在血液内的安全有效浓度为6．39～21.25umol/L，若达到25．5lumol/L常出现中枢神经中毒症状。本药具有抗心律失常作用，但大剂量应用时，则能减慢房室结传导，导致心脏传导阻滞，特别是在心脏受损时，一次给予大剂量即可引起心率减慢、低血压偶见有肺水肿。本药对心脏功能的影响较普鲁卡因胺弱，若剂量过大或血药浓度升高过快，可抑制延髓，引起呼吸困难，并致末梢血管扩张，出现迟脉．心排血降低和血压下降等不良反应。

利多卡因中毒^【4】

在肿胀麻醉中，利多卡因的安全剂量为<55mg/kg。为安全起见，可将利多卡因的剂量减至45mg/kg，以降低中毒发生率。全身吸收利多卡因后产生的中毒症状表现为口周麻刺感、舌麻木、头晕、恶心和呕吐。随着血药浓度的增高，心脏毒性也会出现。应积极治疗利多卡因中毒。关键是要理解，位于脂肪间隔中的利多卡因是被全身缓慢吸收的，因此，在用药后12一18h后才会出现血药浓度峰值。通过细胞色素P450—3A4酶途径代谢的药物可与利多卡因竞争，可能会增加利多卡因的毒性1151在实施肿胀麻醉至少前2周，应停用该类药物。在肿胀麻醉中，因为肾上腺素需12～15min才能引起血管收缩，因此，快速注入肿胀液可能会增高利多卡因血药浓度：对于大多数区域和在临床应用中，利多卡因的安全、有效浓度是0.05％一0．1％。局麻下进行精细体形雕塑时，通常需在浅表组织中注人0．1％利多卡因(每lL生理盐水加1000mg利多卡因)，以确保在精细雕塑时麻醉充分。如在全麻下手术，利多卡因的剂量则可减少至上述剂量的25％，甚至更低。由于利多卡因分子具有亲脂性，因此，全麻下应用可为患者提供术后数小时的镇痛。

利多卡因除了具有毒性，还可引起过敏，甚至发生过敏性反应116-171。术前需向患者确认所有既往发生的局麻不良反应。过敏反应的治疗措施包括氧疗、循环支持、应用抗组胺药物和类同醇激素。

预防

1．此药易于中毒．用作局部麻醉药时，用量应比普鲁卡冈小1／3～1／2。由于其扩散力强，麻醉平面不易准确掌握，故一般不用于腰椎麻醉。  

2．下列情况应禁用本药

(1)阿一斯综合征和休克。

(2)严重房室传导阻滞．包括Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、双柬支阻滞。

(3)严重窦房结功能障碍。

(4)有癫痫发作史或过敏史。

(5)肝功能严重不全。

3．有下列情况应慎用本药

(1)充血性心力衰竭，严重心肌受损。

(2)肝功能损害。

(3)肾功能不全。

(4)孕妇。

(5)老年人。

4．用药期间应注意观测以下各项

(1)血压。

(2)心电图。

(3)血电解质。

(4)血药浓度监测(尤其是大量或较长期输注时)。

药物相互作用

1．与两咪替丁及β受体阻断药如普萘洛尔、美托洛尔、纳多洛尔等合用。本品经肝脏代谢受抑制，血药浓度增加，可发生心脏和神经系统不良反应，

2．巴比妥类药物可促进本品代谢，与本品合用可引起心动过缓、窦性停搏。

3．与普鲁卡因胺合用可产生一过性澹妄及幻觉。

4．异阿基肾上腺素因增加肝血流量，可使本品的总清除率升高；去甲肾上腺素因减少肝血流量，可使本品总清除率下降。

参考文献

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[3] 都鹏飞，杨明功，龚维龙主编,中毒急救手册  第4版,上海科学技术出版社,2016.10,第281页

[4] Alfredo E.Hoyos，Peter M.Prendergast原著；李发成， 韩雪峰主译,精细体形雕塑术  艺术与高级脂肪整形技术=High definition body sculpting art and advanced lipoplasty techinques,北京大学医学出版社,2016.01,第214页