氟维司群有何副作用？

背景及概述^【1】

氟维司群 (Fulvestrant)是抗雌激素类乳腺癌治疗药物，于 2002 年 9 月由美国 FDA 批准上市，并于 2004 年 4 月通过欧盟审批在欧洲上市。氟维司群的化学名称为 7 － α －［9 － (4，4，5，5，5 － 五氟戊亚磺酰基)壬烷基］雌甾 －1，3，5 － (10) － 三烯－3，17 － β － 二醇，具有雌激素拮抗活性，对雌激素受体的亲和能力与雌二醇相似，能够阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用。与目前临床使用广泛的药物他莫昔芬相比，氟维司群与雌激素受体的亲和能力是他莫昔芬的 100 倍，氟维司群抑制肿瘤生长的时间为他莫昔芬的两倍，并能更有效的治疗对他莫昔芬具有耐药性的乳腺癌。氟维司群的副作用远远小于同类药物，它不引起由子宫组织的雌激素样作用而导致子宫内膜癌的发生;临床研究发现，该药不通过血脑屏障，不会引起血管收缩等副作用，也未发现骨周转率替代标志的增加;在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中证明该药具有良好的耐受性;因此，具有良好疗效和较小副作用的氟维司群的出现是乳腺癌治疗的重大突破。

药理作用^【2】

氟维司群为竞争性的雌激素受体拮抗剂，其亲和力与雌二醇相似。本品可阻断雌激素而本身没有雌激素样作用。其作用机制与下调雌激素受体(ER)蛋白水平有关。体外研究证实，氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF一7)细胞系生长的可逆性抑制制剂，群可抑制已植入的MCF一7异种移植物以及他莫昔芬耐药的乳腺肿瘤异种移植物的生长。对氟维司群耐药的乳腺肿瘤异种移植物可能对他莫昔芬也存在交叉耐药性．

药效学^【3】

氟维司群是-个雌激素受体拈抗剂。由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体(F1<)，且肿瘤生长受到雌激素的刺激，冈此降低雌激素的浓度是目前治疗乳腺癌的主要方法之一本品可以与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二醇相似，并下调ER+随本品剂量增加，ER下凋增加，并与剂量相关的PI1表达下渊有关、  这种通过ER通路的作用与细胞增殖标志物Ki67的减少有关

药动学^【3】

①吸收：500mg单剂量c，：，为25.1 ng/ml，AUC为1 1400( ng -11 )/nll。  分布：稳态时表观分布容积约为3～5Llkg，帆浆蛋白结合率高( 990/c))，VI，DL、1，Dl.，、L-IDL脂蛋白是主要结合成分②代谢：肌注和静注本品后在体内进行与内源性甾体激素相似的多种途径的生物转化，包括氧化，芳香酶羟化，与葡萄糖醛酸或硫酸在甾体核的第2、第3和第17位结合，氧化侧链的氧硫基，、主要代谢酶为CYP3A4  ③排泄：氟维司群通过肝胆途径被快速清除，主要从粪便中排出，从肾清除不到1%250mg肌注后，清除率为690+226ml/min，半衰期为40天

适应证

可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括f{然绝经和人。[绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

注意事项

1．轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品．

2．严重肾功能损害的患者应慎用本品(肌酐清除率<30ml／min)。

3．考虑到本品的给药途径为肌注，有出m体质或m小板减少症或正在接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。

4．晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点、

5．尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。运动员慎用。

6．本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能力。然而本品治疗期间常有虚弱无力的报告。对于有这些不良反应的患者在驾驶和操作机械时应特别谨慎。

不良反应^【4】

血管扩张、潮红、外周水肿、体重增加、咽炎、呼吸困难、骨痛、背痛、关节炎和肌痛、泌尿道感染、阴道炎、阴道出血(多出现在用药的前6周)。神经衰弱、头痛、头晕、失眠、感觉异常、抑郁、焦虑和眩晕。胃肠道功能紊乱、贫血、血管栓塞和白细胞减少。注射部位疼痛、皮疹、出汗、荨麻疹、体味改变。全身痛、骨盆痛、胸痛、流感综合征、发热、意外损伤、血管神经性水肿。

禁用慎用

对本药过敏者、孕妇或怀疑妊娠者禁用。肝功能不全患者慎用。

药物相互作用

目前未发现有药物相互作用，未与强的CYP3A4抑制药之间进行相互作用的研究。

特别提示

轻度肝、肾功能受损者可不调整剂量，对肝功能重度受损及肾功能严重受损者尚未进行评价。不能用于出血性体质、血小板减少或进行抗凝治疗患者。2℃～8℃储存，避光。

合成路线^【5】

参考文献

[1]胡迎峰,王婷,王诗玺,江涛.氟维司群及其中间体的合成研究进展[J].山东化工,2013,42(07):55-57.

[2]陈吉生主编,新编临床药物学,中国中医药出版社,2013.08,第631页

[3]林能明，马胜林主编；杨波，何俏军，杨国浓等副主编；丁海樱，马月光，王刚等编,新编抗肿瘤药物学,军事医学科学出版社,2014.05,第271页

[4]付桂英主编；温明玲副主编；陈珊珊等编著,新编肿瘤药物手册,金盾出版社,2016.04,第217页

[5]苏进雄. 晚期乳腺癌治疗新药—氟维司群的合成工艺开发[D].湖北大学,2012.