苯酸苄铵酰胺的制备

【背景及概述】^[1][2]

苦味，人类可识别的基本味觉形式之一。虽然过往对苦味的生理学了解甚少， 目前也知之不多，2006年才由美国费城Monell化学研究中心(Monell Chemical Senses Center)的研究人员成功使体外培育出的成熟的味觉受体细胞存活超过一定的时间。但味觉生物学现已开始阐释，方兴未艾。目前，苦味形成原理已得到阐明。分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛上的苦味 受体蛋白与溶解在唾液中的苦味分子结合后活化，经过细胞内信号转导等，最终由神经中枢整合产生苦味感知。

苦精，苯酸苄铵酰胺 (Denatonium Benzoate，DB)商品名Bitrex，一种苦味化合物。和糖精苄铵酰胺即苦精S(Denatonium Saccharide，DS)并称目前已知的世界上最苦的物质。苦精，1958年由苏格兰的一家医药公司发现，它甚至被收入《吉尼斯世界纪录大全》。通常，浓度仅为10ppb(10 parts per billion)人就可以感觉到苦，50ppb较 苦，当浓度到达20～30ppm(parts per million)时，其苦味程度令人难以忍受。分子式：C28H34N2O3·H2O  分子量：464.60  ，无水146.59，有研究证实，苦精经口半数致死量LD50：大鼠485740mg/kg，家兔508g/kg。 由于季铵盐的亲水性（苦精水中的溶解度为5％），不易通过血脑屏障，中枢神经毒性小。先前的研究表明，苦精对鱼和虾的毒性低，苦精不致突变。由于使用浓度极微，一般认为是安全的。

【应用】^[2]

苦精目前是用于厌恶剂(aversive agent)、变性剂、阻食剂和调味剂等。苦精作为非活性成分在美国药典USP32NF27版中有收载。但未见有作为苦味受体拮抗剂或反向激动剂在药物制备中的用途的报道，也未见有在治疗和/或预防肥胖症、糖尿病周围神经病变以及神经病性疼痛的药物制备中的用途的报道。苯酸苄铵酰胺（苦精）是目前人们已知的最苦的物质。由于其低毒、对环境无污染、 不影响被加入物质的其它性能，因而在英、美、法、日等许多发达国家得到应用。 将其加入到人们日常生活和生产中接触的有毒化学品中，可以防止人们误摄入 口引起中毒。

英国、法国发表了该化合物作为乙醇变性剂的应用专利；近年来关于该化合物的应用专利逐渐增多，如日本专利 JP 02127496将其作为含醇固体燃料的苦味剂，法国专利2726832将其作为冷冻剂的苦味剂等，但在诸多专利中没有将苯酸苄铵酰胺（苦精）作为甲醇、农药、杀菌剂、植物生长调节剂、杀鼠剂、亚硝酸钠等人们日常生活接触的有毒化学品的苦味剂。有研究进行了苯酸苄铵酰胺作为甲醇、农药、杀菌剂、植物生长调节剂、杀鼠剂、亚硝酸钠等人们日常生活接触的有毒化学品的苦味剂的研究，发现极微量(1～30ppm)地苯酸苄铵 酰胺可以使上述化学品具有苦味，能有效地防止人们误摄人口。

【制备】^[1][3]

方法1：苯酸苄铵酰胺（苦精）的合成方法，以利多卡因、苄卤、苯甲酸、金属氢氧化物 为原料，其特征是采用二锅法合成苯酸苄铵酰胺（苦精），二锅法合成工艺过程为：

在搅拌和一定的温度下将苄卤加到装有利多卡因的反应器中，反应完全后，停止反应，得 到的苄基利多卡因卤化铵中间产物经纯化后，加入溶剂，在搅拌下加入苯甲酸，反应结束后， 生成的苯酸苄铵酰胺（苦精）溶液经过滤、洗涤、浓缩、洗涤制得产品苯酸苄铵酰胺（苦精），其反应温度范 围：室温至130℃，其中步反应以50～105℃较好，第二步和第三步反应温度以室温到90 ℃较好。反应原料配比：利多卡因和苄卤的配比为1∶1～1∶2，；利多卡因、苄卤、苯甲酸 盐的比例为等摩尔浓度，其反应式为：式中，X＝Cl，Br；M＝Na，K.

方法2：苯酸苄铵酰胺（苦精）的合成方法包括以下步骤：

1）在搅拌和一定的温度下将苄卤加入到装有原料利多卡因的反应器中，其反应温度为室温至130℃，利多卡因和苄卤的配比为1：1～1：2；

2）反应完全后，加入溶剂和金属氢氧化物；

3）加入苯甲酸，反应结束后，生成的苯酸苄铵酰胺（苦精）经过滤、洗涤、浓缩、洗涤得产品苯酸苄铵酰胺（苦精）。

【主要参考资料】

[1] 王玉兰. 苯酸苄铵酰胺（苦精）的合成方法. CN98100785.6，申请日1998-03-24

[2] 王玉兰. 苯酸苄铵酰胺作为苦味剂的应用. CN98101236.1，申请日1998-04-01

[3] 吕艳. 苯酸苄铵酰胺（苦精）的合成方法. CN201410635895.6，申请日2014-11-13