神经酰胺的作用

【概述】

神经酰胺(Ceramide)是一类对细胞分化、增殖、凋亡、衰老等生命活动具有重要调节作用的脂质分子。当细胞受到紫外线照射、热击、化疗药物等各种外界条件刺激后,内源性的神经酰胺开始合成并可能诱导细胞衰老、生长抑制、细胞凋亡等一系列生理反应。神经酰胺作为鞘磷脂代谢的中心，发挥着非常重要的生物学作用，如诱导细胞凋亡、抑制生长、促进细胞衰老等一系列的抗增殖反应。在医学方面神经酰胺已被证明具有抗肿瘤、抗炎症、防止心血管疾病、促进免疫等作用，在化妆品方面神经酰胺被证明具有高保湿性、抗衰老功能。

【来源及结构】

神经酰胺即N一酰基神经鞘胺醇，为神经鞘糖脂中的一种，1984年由德国医生J.L.W.Thudichum在脑中神经鞘脂质研究发现，之后发现在部分动物、植物以及部分微生物中也存在。神经酰胺（ceramide）主要存在于角质层的细胞膜和细胞间基质中。神经酰胺（ceramide）最早是从动物的神经鞘中分离得到。神经酰胺是由神经鞘氨醇和长链脂肪酸通过共价缩合而成的，在神经酰胺分子中由于鞘胺醇的碳链的长度不同，碳链的不饱和度不同以及羟基数目的不同，以及与鞘胺醇连接的脂肪酸的碳链长度不同、不饱和键的数目不同、不饱和键位置和羟基的位置、数目等的不同会表现出很大的差别。所以确切的说，神经酰胺不是一种物质，而是结构相似的一类物质。

图1为神经酰胺类物质的结构式

【生物学作用】

1.增殖 神经酰胺作为细胞内第二信使，在介导细胞增殖、分化和凋亡等多种生理、病理过程中起着广泛的作用。通常认为神经酰胺抑制细胞增殖，然而越来越多的研究表明，这个观点是不全面的。不同种类的神经酰胺通过不同信号途径促进或者抑制细胞增殖，如由Lass6催化生成的C16神经酰胺促进肿瘤细胞增殖，而Lass1催化合成的C18神经酰胺则诱导细胞凋亡。研究显示，阿霉素可通过激活神经酰胺的从头合成途径抑制多种肿瘤细胞增殖。分子机制之一为神经酰胺可激活CREB3L1，这是一种转录因子。激活的CREB3L1其N端进入细胞核，与目的基因旁的调控序列结合，促进目的基因的转录。这些目的基因所编码的产物大多对细胞周期起抑制作用，包括众所周知的p21蛋白。

2.凋亡 细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受凋亡相关基因的控制自动结束生命的过程。大量研究表明，神经酰胺对多种组织细胞均具有促凋亡作用。哺乳动物中存在多种Lass。然而，鞘脂合成途径中的其他酶却只存在1~2种亚型，提示不同种类的神经酰胺在细胞凋亡中发挥不同作用。随着质谱技术的发展，越来越多的研究表明，C16神经酰胺可通过TNF-α途径诱导肝细胞凋亡，C18神经酰胺可通过调节端粒酶活性及诱导线粒体功能异常促进咽鳞状细胞癌细胞(UM-SCC-22A)的凋亡。而对于Lass2指导合成的C24神经酰胺在凋亡中发挥的作用，目前研究还较少，且主要集中于Lass2敲除后对凋亡的影响。

Lass2敲除可导致小鼠肝脏中C16:0-Cer水平增高，通过调节线粒体呼吸链复合体IV的活性，促进活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生，从而诱导凋亡。富含C16:0-Cer、C24:0-Cer的肿瘤细胞上清液可以介导树突状细胞(dendriticcell,DC)的凋亡，从而促使肿瘤细胞逃避免疫监视系统，提示增加的内源性神经酰胺对肿瘤细胞可能起保护作用。由于神经酰胺对凋亡错综复杂的调控，因此，很难具体定义每一种神经酰胺在生理病理过程中所发挥的作用。然而，通过对Lass基因的研究，人为地调控它们的表达，将使研究具体的神经酰胺功能成为可能。

3.分化 神经酰胺在多项细胞事件中均起到关键作用，其中包括促进多种类型细胞的分化。用全反式维甲酸(alltrans-retinoicacid,ATRA)处理SH-SY5Y细胞，一种人成神经细胞瘤细胞，可观察到细胞内中性神经酰胺酶(NCDase)下调，神经酰胺分解减少，总体含量增高，而鞘氨醇和鞘氨醇磷酸酯(sphin-gosine-1-phosphate,S1P)的含量变化却不明显。同时，细胞周期停滞并开始向神经细胞分化，细胞表面出现了微管相关蛋白2(microtubuleassociatedprotein2,MAP2)，这是一种分化神经细胞的表面标志物。

以上现象提示神经酰胺含量的增高在ATRA诱导的SH-SY5Y细胞向神经细胞分化过程中起重要作用。同样，Lass2全身敲除小鼠在9个月时发现脑组织中半乳糖苷神经酰胺、硫苷脂等髓磷脂膜的主要成分显著减少，导致髓鞘进行性变性，髓鞘蛋白丢失，脑髓质束和皮质内颗粒层退行性变，伴随空泡形成，外周神经组织20%的神经元出现空泡样变和多灶性髓鞘脱失。超过7个月，该种小鼠的肝脏出现了多发肿瘤结节，这些结节肉眼观呈灰白色，布满整个肝实质。结节中的肿瘤细胞镜下胞浆内充满了大量的脂滴。在肿瘤组织中，正常的具有中央静脉和周围放射状肝血窦的肝小叶结构消失，肝组织的标志性超微结构，如窦周隙、胆小管在肿瘤组织中均不能辨认。这说明Lass2指导合成的神经酰胺不仅对髓鞘的形成而且对神经元及肝细胞的正常分化均起着关键作用。

【制备方法】

神经酰胺可以通过3种不同途径合成，分别为从头合成途径、鞘磷脂酶途径和补救途径，从头合成途径是在内质网的胞浆面由丝氨酸棕榈酰转移酶催化丝氨酸和棕榈酰CoA形成3-酮基双氢鞘胺醇(3-ketosphinganine)，再形成二氢鞘氨醇，之后再由神经酰胺合成酶酰化二氢鞘氨醇生成二氢神经酰胺,最后二氢神经酰胺脱氢形成神经酰胺。补救途径则是糖化鞘脂和神经鞘磷脂在溶酶体中的糖苷酶、酸性神经鞘磷脂酶与酸性神经酰胺酶的作用下形成鞘氨醇，同二氢鞘氨醇可以在内质网被神经酰胺合成酶酰化形成神经酰胺。此外，神经酰胺还可以通过鞘磷脂酶(sphingomyelinase,SMase)途径由细胞膜上的鞘磷脂水解生成 (图2)。

图2为神经酰胺合成途径

【应用】　

1.抗肿瘤 许多肿瘤的病发与细胞的抗凋亡有关，因此，治疗肿瘤主要是诱导细胞凋亡。传统的肿瘤治疗主要靠药物化疗即靠药物诱导细胞凋亡，而神经酰胺治疗肿瘤与一般的药物不同，它可直接作用于细胞凋亡信号传导通路，从而引起细胞凋亡。因此，神经酰胺为抗肿瘤开辟了一条新的治疗方案。神经酰胺分为内源性神经酰胺和外源性神经酰胺。在治疗肿瘤的过程中可通过直接加入外源性神经酰胺或促进内源性神经酰胺的合成来增加细胞内神经酰胺的浓度，诱导细胞凋亡发生，达到治疗肿瘤的目的。当细胞受到各种外界条件刺激后，内源性的神经酰胺开始合成，促进细胞内神经酰胺浓度的增加并可能诱导细胞凋亡等一系列生理、病理反应的发生。因此，神经酰胺被认为是一种可以抑制肿瘤细胞的脂质。

2.防治心血管疾病 血管内皮细胞是心血管系统的道屏障，血管内皮细胞的完整性及内分泌功能关系着心血管系统的功能是否处于正常。当身体处于疾病状态下时，身体内大量的炎性因子的表达会急剧大量上升，炎性因子的过度表达会影响内皮细胞的完整性及内分泌功能，严重者甚至会导致内皮细胞凋亡。而神经酰胺在诱导内皮细胞凋亡的过程中起着显著作用。可见神经酰胺在调节内皮细胞的完整性及内分泌功能过程中起着非常重要的作用。神经酰胺是通过Fas这条途径来诱导血管内皮细胞的凋亡的，这个途径对于研究神经酰胺诱导血管内皮细胞凋亡的机理有着非常重要的作用。

3.抗炎症 TNF（肿瘤坏死因子）是炎症发生的正性调控因子，TNF 可直接激活中性粒细胞，近年来有资料显示增加胞内神经酰胺的量可以增加体内 TNF 的量，进而引发多种细胞凋亡。神经酰胺对炎症发生的正性调控因子 TNF 的作用表明神经酰胺具有抗炎症作用。

4.保湿作用 皮肤是人体的一个储水库，皮肤中水的含量较大，约占体重的 18%-20%，皮肤的润泽度以及弹性与表皮中所含水分有直接关系。皮肤干燥甚至皴裂主要是因为皮肤中水分的过量丢失而导致。据研究发现皴裂后的皮肤的电导率相比正常皮肤的电导率明显下降。研究发现，神经酰胺的使用可导致皮肤水分增加、电导率明显升高。神经酰胺因为具有很强的缔合水分子能力，所以它能在皮肤的角质层中形成一些网状结构来维持水分。因此神经酰胺在保持皮肤水分方面起到了很大的作用。

5.抗衰老作用 皮肤的屏障皮肤功能跟皮肤的脂类有关，皮肤角质层中含有大量的神经酰胺，在保持人类皮肤的表皮屏障功能中神经酰胺起着重要作用。皮肤在衰老过程主要是因为角质层中神经酰胺含量减少引起。脂质的主要成分是神经酰胺，神经酰胺的变化可以引起脂质的变化，因此当皮肤中的神经酰胺减少时，就会影响表皮的屏障功能，导致皮肤衰老，皮肤衰老的主要症状表现为：皮肤干燥、失去水分、脱屑、失去光泽。当增加皮肤角质层中神经酰胺的含量时，可增强皮肤的保水能力；同时神经酰胺的增加也能使皮肤角质层的厚度增加，皱纹减少，皮肤弹性增加，改善皮肤的水合度，美化肌肤。

【主要参考资料】

[1]陈路芳,卢小东,邵启祥,覃文新.神经酰胺的功能及其在肿瘤发生发展中的作用[J].生命科学,2014,26(07):725-731.

[2]张少云. 神经酰胺类物质对海洋污损生物的防除性能及其作用机理研究[D].中国海洋大学,2012.

[3]孙天玮,徐婷,董蕾,刘仁萍,吴永尧.神经酰胺生物学功能和药理功能研究进展[J].湖北民族学院学报(医学版),2008(01):59-62.