2,3,5,6-四氟苯胺的合成与应用

简述

2,3,5,6-四氟苯胺（2,3,5,6-Tetrafluoroaniline）又名1,2-环氧十八烷，是一种化学式是C₆H₃F₄N，分子量是165.0883的有机物。它是一种重要的医药，农药中间体，以它为原料可以合成多种作为消炎和抗抑郁症的特效药物，具有良好的医药效果[1]。常温常压下，该物质表现为白色固体。

合成方法

以2,3,4,5,6‑五氟苯腈为原料可以制备得到2,3,5,6-四氟苯胺，具体步骤如下：

①室温下，将2,3,4,5,6-五氟苯腈置于反应釜中，并向反应釜内加入乙酸乙酯和四丁基硫酸氢胺；在-5～-15℃下，将氨水滴加入反应釜内，2,3,4,5,6-五氟苯腈与氨水的摩尔比为1:1.6～1:1.8，然后在-5～-15℃下搅拌反应至少10小时，分层，油层用饱和氯化钠水溶液洗涤，油层减压浓缩后，得到中间体4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺，含量＞99％，其中，2,3,4,5,6-五氟苯腈与乙酸乙酯的重量比为1:4～1:5，2,3,4,5,6-五氟苯腈与四丁基硫酸氢胺的重量比为1:0.02～1:0.05；

②向反应釜内加入质量分数为90％的硫酸，升温至100℃，向釜内匀速加入4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺固体，4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺与硫酸的重量比为1:1.8～1:2.0，所述4-氨基-2,3,5,6-四氟苯胺固体于1～2h内加完，加完后，保持100℃反应2～3小时，加入水，将所得溶液中的硫酸的浓度稀释成80％，升温至120～125℃，反应10～12小时，再升温至130～135℃，反应5～7小时，降至室温；在冷却条件下，向釜内滴加氢氧化钠水溶液，将溶液的PH调整至8～10，升温进行水汽蒸馏，得到白色固体产品2,3,5,6-四氟苯胺。

该方法采用氨水为氨化剂，用乙酸乙酯为溶剂，用四丁基硫酸氢胺为相转移催化剂，在较低温度下进行高选择性的氨化，这就避免了通常氨化所产生的异构体副产物2‑氨基‑3,4,5,6‑四氟苯腈，可以直接得到高纯度的中间体4‑氨基‑2,3,5,6‑四氟苯胺，其纯度可以达到99.5％以上[2]。

此外，以2,3,5,6-四氟苯甲酸为原料，经过酰氯制得酰胺后，再经霍夫曼降解的过程也可制得2,3,5,6-四氟苯胺，总收率76.5%，产品含量98%，是一条有望工业化的合成路线[3]。

应用

罗贝考昔是一种新型的非留体选择性环氧化酶2抑制剂，可以通过抑制环氧化酶2，来缓解疼痛，主要用于治疗关节炎，其胃肠道不良反应少，具有更低的胃肠溃疡和出血的风险。罗本考昔对于单次偏头痛发作也具有很好的疗效和耐受性，可用于注射剂、口服制剂，可用于猫狗的炎症、疼痛和体温升高，在猫血脑屏障和狗血脑屏障中起效快，安全性更高。本篇我们介绍的2,3,5,6-四氟苯胺是合成药物罗贝考昔的重要原料，合成过程如下：

（1）将2,3,5,6-四氟苯胺(原料1)、邻苯二甲酸(原料2)和酰基叠氮化合物在有机溶剂、有机碱存在条件下，回流反应3～16h(优选为6h)，制备2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)；

（2）将2-(2,3,5,6-四氟苯氨基)苯甲酸(中间体1)与酰氯化试剂(优选为氯化亚砜)在溶剂中回流反应1-2h后，降温至室温，加入重氮化试剂反应4-10h(优选为8h)，再在碱性条件下(优选条件为：加入有机碱，更优选为加入三乙胺)以及银催化剂的催化下回流反应1-3h(优选为2h)，制备1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)；

（3）将1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体2)溶于溶剂后，与乙酰化试剂在催化剂的催化作用下进行傅克酰基化反应合成5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)；

（4）5-乙酰基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体3)溶于酸后，与还原剂进行还原反应生成5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体4)；

（5）5-乙基-1-(2,3,5,6-四氟苯基)吲哚啉-2-酮(中间体4)溶于有机溶剂5后，在碱性条件下(优选加入氢氧化钠溶液)进行回流反应2-6h(优选为4h)，经纯化后得到罗贝考昔。

上述方法中起始原料2,3,5,6-四氟苯胺和邻苯二甲酸均有广泛的来源，其他所有试剂均商业可得，其中邻苯二甲酸成本低廉，有利于生产；且2,3,5,6-四氟苯胺为罗贝考昔直接的结构片段，而邻苯二甲酸可通过简单的官能团转化即可生成罗贝考昔重要组成官能团乙基和乙酸基团，大大降低了药物合成难度[4]。

参考文献

[1]何光文.四种取代四氟苯的合成与研究[D].大连理工大学,2008.DOI:10.7666/d.y1247757.

[2]杨群山,姜殿平,张洪学.一种2,3,5,6?四氟苯胺的合成方法:CN201711267224.9[P].CN107915647A.

[3]何光文,陈宏博,王伟杰.2,3,5,6-四氟苯胺的合成[J].精细化工中间体, 2008, 38(2):2.DOI:10.3969/j.issn.1003-3467.2011.08.008.

[4]喻武洋,田建辉,罗秋阳,代军,邬炎,李硕,一种罗贝考昔的合成方法与流程.