甲磺酸西地那非

 

    阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放，从而激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。NO 的作用几乎遍布机体各个系统，NO 不仅来源于血管内皮细胞，亦来源于血管外膜的神经和支气管上皮细胞。来自内皮细胞以外的NO 通过旁泌通讯的网络结构机制产生cGMP，对其邻近组织细胞介导非内皮依赖性的平滑肌舒张。因此，cGMP 在调控机体生理功能和逆转病理生理机制方面起着重要作用。例如神经元细胞利用NO 调节邻近神经元细胞的递质释放，并可调节脑血流量使之与神经元活性相匹配；同样的，支气管上皮和内皮细胞则利用NO 使通气与血流灌注相平衡；肾脏的致密斑上皮细胞释放NO 以扩大入球小动脉，从而增加肾小球滤过。
    西地那非(sildenafil)由美国辉瑞制药公司研发的个磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起障碍，商业名万艾可(Viagra)。西地那非最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的，但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，后来研究者发现这一种药对患者的性生活有改善。西地那非上市以后，在治疗勃起障碍的广泛临床应用中，不仅验证了对勃起障碍患者安全且有效，而且发现西地那非有保护心、肺的作用，能使患者增强体力活动能力，减轻呼吸困难．增加缺氧的耐受力及降低肺动脉压等征象。

    2005 年被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于PAH 治疗，且作为WHO肺动脉高压功能分级Ⅱ / Ⅲ级患者的一线治疗。西地那非抗非勃起障碍的药理作用和临床应用成为当前的研究热点。甲磺酸西地那非是枸橼酸西地那非的衍生物，甲磺酸西地那非为白色或类白色结晶性粉末，无嗅、味涩苦、溶于水和乙醇。
    在研发西地那非时, PDE5 的三维结构尚未解析, 优化结构是靠传统药物化学方法进行的。后续研究的西地那非与 PDE5复合物晶体结构的结合特征表明, 结构骨架和周边的侧链和基团与活性中心呈互补性结合。 图 1 是西地那非与 PDE5 复合物的晶体结构立体图。结合的主要特征如下: ① 母核吡唑并嘧啶酮与 cGMP 的鸟嘌呤环相似, 结合于 Gln 817、 Phe 820、 Val 782 和 Tyr 612构成的疏水腔中, 吡唑环与其中的 Phe 820 发生 π-π叠合作用。② 吡唑环的 N2 与水分子形成氢键, 该水分子又同时与 Tyr 612 和另一个与锌离子配位的水分子形成氢键网络。③ 嘧啶酮环的 C=O 和 N-H 分别与 Gln 817 形成双齿型氢键, 前者是氢键接受体, 后者是氢键给体。④ 由 Gln 817-Gln 775、Gln 775-Ala
767 和 Gln 775-Trp 853 形成的氢键网络将 5 位苯环上的两个侧链的走向和氢键的形成起到引导和稳固作用。⑤ 甲基哌嗪处于活性中心的开口的顶盖处, 磺酰基没有发生氢键结合。

 

男性勃起功能障碍(非器质性)。
 

片剂：25mg；50mg；100mg。

【用法用量】[3]

口服：1次50mg，于性生活前1小时服用。服用后0.5～4小时内有效，用量根据使用者不同情况而增减，一日剂量可于25～100mg之间调整，一日最多服1 次。65岁以上老人、肝肾功能损害者(肌酐清除率<30ml/ min)起始剂量以25mg为宜。

【药理作用】[4]

    甲磺酸西地那非为西地那非的甲磺酸盐形式，具有西地那非同样的药理作用。西地那非为选择性5-磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的分解，增强一氧化氮依赖，由环磷酸鸟苷介导的肺血管扩张。除有直接扩张肺血管作用外，还可预防或逆转血管重构。

【药代动力学】[5]

  1. 吸收和分布：本品吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟 （中位值60分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax ）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为105升，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001％。
    2. 代谢和排泄：西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4（主要途径）和细胞色素P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。
 

    西地那非是以舒张血管为治疗心血管病而研制的, 在临床阶段改变了适应症成为治疗勃起功能障碍的药物。因而西地那非存留的引起低血压成为它的不良反应: 健康男性志愿者单剂口服西地那非，导致卧位血压下降，服药后1～2 h 血压下降最明显，8 h 则与安慰剂组无差别。 若同时服用硝酸酯类药物, 降压作用更大, 是因为提供了NO 的来源。另一不良反应是对视觉的影响, 即出现一过性蓝/绿颜色辨别异常，异常程度与剂量相关,这是因为西地那非具有抑制 PDE6 (IC50 37 nmol·L−1)的作用。PDE6 参与视网膜中光传导的生理过程。虽然西地那非对 PDE6 抑制作用弱于 PDE5大约10倍,而且是一过性的，但勃起的同时有蓝视障碍仍是不适宜的。
(1) 约10%不等的患者出现头痛、面部潮红、心慌、皮疹、嗜睡、恶性腹泻、鼻塞、背痛、关节痛、倦怠等，且与用药剂量有关，剂量越大，出现几率越高，症状越明显。
(2) 视觉异常，约3%的患者可发生短暂视力模糊、视物色淡或光感增加等。
(3) 在原本已存在心血管危险因素的患者中，服用此药后有过心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑出血、一过性脑缺血、高血压的严重心血管事件。

【药物相互作用】[3]

1. 凡是服用硝酸盐的患者禁用西地那非，服用西地那非后亦禁服硝酸盐。
2. 西地那非与氨氯地平5mg或10mg伍用可使血压下降平均增加8/7mmHg，与其他降压药伍用尚未试验，应尽量避免与降压药伍用

【注意事项】[3][6]

  (1) 长期使用有可能引起对药物的依赖性。
  (2) 本品可诱发和加重心血管疾病，有心力衰竭、冠心病、高血压、低血压患者应慎用本品。
  (3) 本品可使眼内压升高，青光眼患者慎用。
  (4) 应用本品可能发生视觉异常，驾驶员和高空作业者慎用。对西地那非片剂内的成分过敏者亦禁用；6个月内患过心肌梗死、   严重心律失常或中风的患者慎用，有高血压(BP>170/110mmHg)、低血压(BP<90/50mmHg)、不稳定性冠心病和心力衰竭     的患者慎用；色素性视网膜炎患者慎用。

【制备】[1]

2-戊酮与乙二酸二乙酯反应生成二酮酯494，与肼缩合成吡唑环493。吡唑493上1位氮选择性甲基化后酯水解成酸492，492硝化后在4位引入硝基后，羧基与氨水反应成酰胺 491，然后将硝基还原成氨基与邻乙氧基苯甲酰氯酰胺化。得到的苯甲酰胺490环化形成吡唑并嘧啶酮489，先用氯磺酸磺化在乙氧基的对位引入磺酰氯，再与1-甲基哌嗪反应得到西地那非489，西地那非与甲磺酸成盐可得甲磺酸西地那非。

 
【主要参考资料】

[1] 药物合成设计

 

[2] 张俊珂, 李晓天. 西地那非临床应用现状[J]. 上海医药, 2018, 39(3): 42-44.

 

[3] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

 

[4] 常用新药精汇手册

 

[5] 西地那非说明书

 

[6] 中华医学百科大辞海

 

[7]郭宗儒.基于传统药物化学研制的西地那非[J].药学学报,2018,53(09):1578-1582.