6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的应用与合成

介绍

6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的分子式为C₉H₁₀BrN，外观为白色至浅黄色固体。

图一 6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉

应用

6‑溴‑1 ,2 ,3 ,4‑四氢异喹啉作为一种重要的四氢异喹啉衍生物，尤其在心血管中有着大量需求，它的盐酸盐可用于制备具有下述结构的Rho相关蛋白激酶抑制剂(PCT2019001572 , PC2017223514)。

合成

现有合成的缺点

1 .用6‑溴异喹啉还原合成6‑溴‑1 ,2 ,3 ,4‑四氢异喹啉，此方法还原条件1 .用到贵金属Pt，成本高，不利于工艺生产，反应温度高，反应条件苛刻；2 .用到LiAlH4反应危险性大，反应后处理会产生大量废液；3 .R:NaBH4 ,S:AcOH ,(WO2016039408)反应产生大量的废水废液。最主要原因是此方法用到比较贵的原料6‑溴异喹啉。

2 .以3‑溴苯乙胺和氯甲酸乙酯为原料，经胺缩合化，关环，再还原得到6‑溴‑1 ,2 , 3 ,4‑四氢异喹啉，此反应主要是还原这一步，a .用到还原剂LiAlH4，四氢呋喃作溶剂回流， 反应条件苛刻，不适合工业生产，反应后处理会产生大量废液；b .还原剂有用BH3 ,THF ,回流20h(WO9928313) ，反应条件也剧烈，c .另外还原剂有用到(Me2SiH)2O ,C:Ru3(CO)12 ,产率达到93％，但催化剂Ru3(CO)12非常贵，不适合工业化,同时关环也存在8位溴的异构体分离困难，产率不高。

新合成方法

一种6‑溴‑1 ,2 ,3 ,4‑四氢异喹啉新的合成工艺，包括以下步骤：

S1、在氮气保护下，向15mmol、1 .5eq、2M硼氢化钠的干燥过的30mLTHF溶液中滴加12mmol、0 .8eq的ZnCl2，0℃下将该混合物搅拌30分钟，然后在0℃下缓慢滴加含10mmol、1eq的3‑溴苯乙腈的THF溶液7 .5mL，反应混合物自然升至室温并搅拌12小时，将反应液冰盐浴冷却至0℃，然后加入以v:v＝1:1混合的THF:水溶液20mL，接着加入40mL甲基叔丁基醚有沉淀生成，利用2M NaOH溶液添加直至反应液，使溶液达到PH＝9，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，合并有机相，将有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到1 .84g、产率为92％的黄色油状物3‑溴苯乙胺；

S2、在0℃下，将11mmol、1 .1eq的氯甲酸苄酯缓慢加入含10mmol、1eq的3‑溴苯乙胺和含11mmol、1 .1eq的三乙胺的25mLCH2Cl2溶液中，反应液升至室温，搅拌1小时，点板和HPLC跟踪反应，确认反应结束，向反应混合物中加入30mL水，用AcOEt萃取整个反应液三次，合并有机相，有机相用3*30mL盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥2h，过滤干燥剂，所得有机相用旋转蒸发仪除掉溶剂，得到产率为90％的粗品溴代苯乙基氨基甲酸苄酯3 .01g；

S3、在20℃下,将50 .0eq三氟甲磺酸缓慢加入5 .0mmol、1eq的溴代苯乙基氨基甲酸苄中，将混合物在70℃搅拌16小时,将整个反应液倒入100mL冰水中,用20ml的CH2Cl2萃取三次反应混合物，合并有机相，有机相用3*30mL盐水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥2h ,过滤，滤液用旋转蒸发仪除掉溶剂，得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到产率为80％的黄色固体6‑溴‑3 ,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮0 .89g；

S4、在氮气保护下，向2M、15mmol、1 .5eq的硼氢化钠的干燥的30mLTHF溶液中滴加含2M、12mmol、0 .8eq的AlCl3的24mLTHF溶液，在0℃下将该混合物搅拌30分钟，然后在0℃下缓慢滴加10mLTHF中的10mmol、1eq的6‑溴‑3 ,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑1‑酮，反应混合物升温至 50℃ ，在此温度下反应12小时，将反应冷液用冰盐浴冷却至0℃ ，加入饱和的氯化铵水溶液， 然后加入1M NaOH溶液直至混合溶液PH＝9，过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，有机相用3*30mL饱和的食盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，粗品用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到产率79％、HPLC纯度98 .5％的淡黄色固体6‑溴‑1 ,2 ,3 ,4‑四氢异喹啉1 .69g，NMR确认其结构。

图二 6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成

参考文献

[1]汪胜月,闫永平,胡海威,等.一种6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成工艺[P].江苏省:CN202211377221.1,2023-04-04.