甲磺酸西地那非的制备

【背景及概述】^[1][2]

西地那非(sildenafil)由美国辉瑞制药公司研发的个磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起障碍，商业名万艾可(Viagra)。西地那非最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的，但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，后来研究者发现这一种药对患者的性生活有改善。西地那非上市以后，在治疗勃起障碍的广泛临床应用中，不仅验证了对勃起障碍患者安全且有效，而且发现西地那非有保护心、肺的作用，能使患者增强体力活动能力，减轻呼吸困难．增加缺氧的耐受力及降低肺动脉压等征象。

2005 年被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于PAH 治疗，且作为WHO 肺动脉高压功能分级Ⅱ / Ⅲ级患者的一线治疗。西地那非抗非勃起障碍的药理作用和临床应用成为当前的研究热点。甲磺酸西地那非是枸橼酸西地那非的衍生物，甲磺酸西地那非为白色或类白色结晶性粉末，无嗅、味涩苦、溶于水和乙醇。

【用法用量】^[3]

口服：1次50mg，于性生活前1小时服用。服用后0.5～4小时内有效，用量根据使用者不同情况而增减，一日剂量可于25～100mg之间调整，一日最多服1 次。65岁以上老人、肝肾功能损害者(肌酐清除率<30ml/ min)起始剂量以25mg为宜。

【药理作用】^[4]

甲磺酸西地那非为西地那非的甲磺酸盐形式，具有西地那非同样的药理作用。西地那非为选择性5-磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的分解，增强一氧化氮依赖，由环磷酸鸟苷介导的肺血管扩张。除有直接扩张肺血管作用外，还可预防或逆转血管重构。

【制备】^[1]

2-戊酮与乙二酸二乙酯反应生成二酮酯494，与肼缩合成吡唑环493。吡唑493上1位氮选择性甲基化后酯水解成酸492，492硝化后在4位引入硝基后，羧基与氨水反应成酰胺 491，然后将硝基还原成氨基与邻乙氧基苯甲酰氯酰胺化。得到的苯甲酰胺490环化形成吡唑并嘧啶酮489，先用氯磺酸磺化在乙氧基的对位引入磺酰氯，再与1-甲基哌嗪反应得到西地那非489，西地那非与甲磺酸成盐可得甲磺酸西地那非。

【扩展阅读】

关于西地那非的相关问题解答：

1. 甲磺酸西地那非可以直接服用吗？

甲磺酸西地那非产品名称: 甲磺酸西地那非英文名称: Sildenafil Citrate 分子式:C22H30N6045 本品是枸橼酸西地那非的衍生物，为白色或类白色结晶性粉末，无嗅、味涩苦、溶于水和乙醇。甲磺酸盐地那非同样是对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂，可使平滑肌舒张，迅速勃起。甲磺酸盐西地那非相对于枸橼酸西地那非优点在于服用量少、副作用非常小、且溶于水和乙醇。单一原料不建议直接服用，建议成人日服用量60-80毫克。

2. 甲磺酸西地那非是什么？它的作用是什么？它和枸橼酸西地那非的不同是什么？

西地那非是一种治疗男性勃起功能障碍药物。西地那非是通过抑制磷酸二酯酶的水解活性来提高环磷酸鸟苷水平，而不影响环磷酸腺苷，从而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 环磷酸鸟苷瀑布作用，使海绵体平滑肌松弛，达到治疗勃起功能障碍的目的。甲磺酸西地那非（Sildenafil Mesylate）：是枸橼酸西地那非的衍生物效果差不多的。

【主要参考资料】

[1] 药物合成设计

[2] 张俊珂, 李晓天. 西地那非临床应用现状[J]. 上海医药, 2018, 39(3): 42-44.

[3] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[4] 常用新药精汇手册

[5] 西地那非说明书

[6] 中华医学百科大辞海