一种赖氨匹林无菌原料的制备方法

背景技术

赖氨匹林是阿司匹林和赖氨酸的复合盐，其作用机制与阿司匹林一样，主要通过抑制环氧酶的活性，减少前列腺素及血栓素合成，而达到解热、镇痛、抗感染的作用。由于其水溶性好，适用于肌肉及静脉给药，给药后能迅速的分布到各组织中而达到最高浓度，从而显示出很强的镇痛作用，其效果一般不低于常规麻醉性镇痛药，且无呼吸抑制或成瘾性，尚未发现对造血机制及肝肾功能的影响，同时该药含有人体必需的赖氨酸，所以赖氨匹林还具有促进组织修复，增进神经细胞代谢，提高中枢神经组织活力，改善组织缺氧等作用。

临床上应用阿司匹林已有九十年之久，因其疗效确切，毒性较低，至令仍为常用的解热镇痛药，但因其溶解度小，只能供口服，且对胃肠道刺激性较大，甚至引起胃出血，而限制其临床使用范围。赖氨匹林属于阿司匹林的衍生物的一种新型镇痛解热药，可供注射剂给药，起效快、作用强，避免了阿司匹林的胃肠道反应，已普遍用于西欧和日本等国。该药静脉通路中可与常用抗生素、抗病毒药物配伍，一定程度避免了年幼患儿在肌肉注射退热剂后由于疼痛引起的烦躁、抵抗及后续治疗护理的不合作。中国药学会与中国儿童发展中心把它作为全国儿童用药推荐产品，是近年来我国生产的一种新型解热镇痛制剂。

现有的赖氨匹林的制备方法为：阿司匹林溶于乙醇中，在常温下搅拌加入L-赖氨酸水溶液，反应完毕，加活性炭，过滤除热源、除菌，再加入适量乙醇（已除热源、除菌）低温搅拌析晶，真空干燥。所得产品中的游离水杨酸含量较高，而本品在贮存过程中易分解产生水杨酸，导致用药刺激性和致敏性都增加。近年来国家对药品的质量要求越来越高，特别是广品的晶型、杂质等，因此，我们对现有的赖氣匹林制备工艺进行优化，旨在提闻广品在临床应用中的安全性及有效性。

发明内容

本发明提供了一种操作简便、质量可控且适用于商业化大生产的赖氨匹林无菌原料的制备方法，该方法的创新性在于低温反应、析晶，大大降低了产品中的杂质含量，提高了产品收率 和质量。

本发明通过将L-赖氨酸与阿司匹林按一定比例分别溶解在水合乙醇中，再混合反应，加入适量乙醇析晶，通过对反应温度和析晶温度的控制来降低产品杂质含量，提高产品收率。通过该方法制得的赖氨匹林稳定性好，杂质含量低，在粉末分装时装量差异易控。

1、本发明提出的赖氨匹林粉针的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取1. 0〜1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至-5°C〜0°C ；

(2)称取1. 0〜1. 2份重量DL-赖氨酸配成浓度为30〜35%的溶液，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温（-5°C〜0°C )反应30min ；

(3)称取10倍阿司匹林重量的乙醇（除热源，除菌）加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在_5V〜0°C，转数120〜180转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；

(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇（除热源、除菌）分2次洗涤所得的晶体，在 55 ± I °C减压干燥4小时得产品。

为了使赖氨匹林产品中游离水杨酸的含量减少并且提高产品的收率，优选按以下步骤制备：

(1)称取1. 0〜1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至_5°C〜0°C ；

(2)称取1. 0〜1. 2份DL-赖氨酸配成浓度为30%的溶液，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温（-5°C〜0°C )反应30min ；

(3)称取10倍阿司匹林重量的乙醇（已除热源，除菌）加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在-5°C〜TC，转数120〜180转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；

(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇（除热源、除菌）分2次洗涤所得的晶体，在 55 ± 1 °C减压干燥4小时得产品。

阿司匹林在溶液状态下易分解产生水杨酸，我们将反应温度控制在-5°C〜0°C， 大大的减少其分解，降低了最终产品中游离水杨酸的含量，加强了临床用药的安全性。

制备方法

1.称取4. 0kg阿司匹林至不锈钢桶中，加入40kg乙醇，搅拌溶解，除热源，微孔过滤除菌至结晶罐中，对其降温至-5V〜0V ；2.称取DL-赖氨酸3. 6kg至不锈钢桶中，加8. 4kg纯水搅拌溶解，除热源，除菌后加入阿司匹林醇结晶罐中，保温（-5°C〜0°C )反应30min ；3.称取56kg乙醇加56g活性炭搅拌30min,过滤除炭、除菌,取40kg加入结晶罐中，罐中溶液温度控制在-5°C〜0°C，转数140转/分，搅拌析晶4小时，离心过滤；4.用16kg乙醇分2次洗涤所得的晶体，在55± 1°C减压干燥4小时，得6. 25kg产品，收率86. 2%。