3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法报道

背景及概述^[1-2]

3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的医药化工中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和 研发中，具有很高的应用价值和市场价值。

奈韦拉平是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中用于抑制艾滋病的母婴病毒传染。托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物，于2012年11月6日获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制备奈韦拉平和托法替尼的重要中间体。

制备^[1-2]

报道一、

高压反应釜中依次加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶57g(0.4mol)，醋酸钠33g(0.4mol)，甲醇 400mL，5％钯炭(含水率54.13％)0.95g，封釜，高纯氢气换气釜中空气，压力0.4MPa，加热搅拌，温度控制在60℃，反应8h，当压力小于0.15MPa时需要补充氢气。反应完毕后，冷却到室温，开釜，抽滤，得到灰色固体，回收钯碳，滤液减压脱溶，加入100mL水溶解，呈橙黄 色或浅黄绿色液，用30％氢氧化钾溶液调节溶液pH值呈碱性，用有机溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得淡黄色固体3-氨基-4-甲基吡啶41.1g，产率97.6％，纯度99.1％。

报道二、

步骤1、4-甲基-3-硝基吡啶的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入10.6克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛，50克二氯甲烷，12.0克(0.2摩尔)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃搅拌反应3小时，气相检测反应完成后，加入23.5克(0.2摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出回收二氯甲烷和过量的硝基甲烷，气相检测反应完成后，冷却至30℃，加入40.0克15％的氨甲醇溶液，45-50℃搅拌反应4小时，减压蒸馏回收甲醇，冷却至20℃，加入100克水，50克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有机相，3.0克无水硫酸钠干燥3小时，过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.8克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率92.8％，气相纯度99.9％。

步骤2、3-氨基-4-甲基吡啶的制备

向250毫升不锈钢压力釜中，加入13.8克(0.1摩尔)4-甲基-3-硝基吡啶，80克甲醇， 0.07克5％钯碳，氮气置换3次后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，50-55℃催化加氢反应4小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，蒸馏回收溶剂，剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶，得到10.6克类白色固体3-氨基-4-甲基吡啶，收率98.5％，气相纯度99.9％。

产物的核磁数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.52(s,1H),8.22(d,1H),7.28(m,1H),4.1(b,2H),2.31(s,3H)

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110239922.4 一种制备3-氨基-4-甲基吡啶的方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810023740.5 一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法【公开】/一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法【授权】