1-(4-氟苯基)哌嗪的合成

简介

1-(4-氟苯基)哌嗪在室温下为淡黄色液体，其分子式为C10H13FN2，分子量为180.22。观察期分子结构，发现1-(4-氟苯基)哌嗪含有一个苯环、一个氟原子和一个哌嗪环。1-(4-氟苯基)哌嗪是一种比较安全的有机小分子，其对生态系统的危害相对较低，但是在实际操作1-(4-氟苯基)哌嗪的时候，避免未经处理就直接排放到地下水和污水系统里。

1-(4-氟苯基)哌嗪的性状

合成

方法一：在室温下，向芳基溴（I，2.15 mmol）的甲苯（20 ml）搅拌溶液中吹扫氮气30分钟。向反应混合物中加入BINAP（0.134 g，0.215 mmol）、Pd2（dba）3（0.039 g，0.043 mmol）和叔丁醇钠（0.412 g，4.3 mmol），并继续氮气吹扫20分钟。最后加入N-Boc胺（II，2.15毫摩尔），并在氮气气氛下在100°C下搅拌过夜。反应完成后（通过TLC监测），将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取。将合并的有机提取物用盐水（20ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后使用10%乙酸乙酯-己烷通过柱色谱法（60-120硅胶）纯化粗产物得到标题化合物1-(4-氟苯基)哌嗪[1]。

方法二：将4-取代苯胺（10 g，78.4 mmol）、双-（2-氯乙胺）盐酸盐（14.7 g，82.4 mmol）和对甲苯磺酸（PTSA）（0.5，3%）在二甲苯（44 mL）中的混合物在140–145°C下加热回流12–24小时。反应完成后，将混合物冷却至室温结晶。将晶体过滤并在蒸馏水中重结晶。所需产物1-(4-氟苯基)哌嗪的收率为73-85%[2]。

方法三：向搅拌的MeOH·HCl（10 ml，20%）溶液中加入Boc保护的胺III（4.03 mmol），搅拌所得混合物2小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，用水洗涤，然后加入NaHCO3，用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发得到标题化合物1-(4-氟苯基)哌嗪。n=1。收率（94%）[2]。

参考文献

[1]Preparation of piperazinylcarbonyl benzenesulfonamides for use in the treatment of cancer characterized as having an IDH mutation Assignee: Agios Pharmaceuticals, Inc. World Intellectual Property Organization, WO2011072174 A1 2011-06-16.

[2]Synthesis and biological evaluation of novel 3-substituted amino-4-hydroxylcoumarin derivatives as chitin synthase inhibitors and antifungal agents By: Ge, Zhiqiang; et al Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry (2016), 31(2), 219-228.