曲氟胸苷的制备

背景及概述^[1][2]

曲氟胸苷，化学名：5-三氟甲基-2-脱氧尿苷，对单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。

曲氟胸苷

应用^[3]

现有医学研究表明，以曲氟胸苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟胸苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟胸苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。

制备^[2]

目前制备曲氟胸苷主要有以下三种方法：

①以三氟尿嘧啶为起始原料，采用六甲基硅胺氮烷保护后再与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖对接，再脱去保护基得到曲氟胸苷，收率60％。

②以2’-脱氧尿苷为起始原料，以三氟碘甲烷为三氟甲基试剂，在双氧水与硫酸亚铁作用下一步合成，通过柱色谱分离得到曲氟胸苷，收率58％。

③以2’-脱氧尿苷为起始原料，以三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂，0℃加入叔丁基过氧化氢，温度升高至室温进行一步合成，通过硅胶柱分离得到曲氟胸苷，收率57％；其中，2’-脱氧尿苷、三氟甲基亚磺酸钠和叔丁基过氧化氢的物质的量之比为1：3：5，TLC跟踪反应，倘若反应24小时后反应底物仍未完全反应，可再次加入3个摩尔当量的三氟甲基亚磺酸钠和5个摩尔当量的叔丁基过氧化氢继续反应。

路线①反应路线相对较长，经三步反应，所采用的试剂和溶剂种类较多，操作较复杂，收率较低；

路线②和③类似，反应机理也类似，但是路线②中采用的三氟碘甲烷的成本较路线③的三氟甲基亚磺酸钠高很多，且为气体，需要低温下制备成二甲基亚砜溶液，温度稍高，极易挥发，操作麻烦，相比较而言，路线②不如路线③操作简单、方便，收率基本一致，但成本很高。

路线③的主要问题是收率较低，即使是TLC监测到反应底物未完全反应后再次加入试剂继续反应，最终获得产物的收率也不高，并且后处理采用过硅胶柱的方法，应用于工业化生产时操作有困难。

具体方法：

1、制备5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶

称取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反应瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的温度下反应3h。减压蒸馏，收集稳定馏分(130℃，真空度：0.090mpa)的产品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，计算反应收率为85.0％。

2、制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶

将3.66g上述步骤制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex50W-X2树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体基本溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL玻璃反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.70g的曲氟胸苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。

3、制备曲氟胸苷

称取169.50mg甲醇钠加入到18mL的无水甲醇中，降温至10℃～15℃，加入上述方法制备的1.80g的曲氟胸苷中间体，在温度为15℃的条件下保温搅拌3小时后，反应完毕。

然后在15℃的条件下，向体系中加入氯化氢的甲醇溶液，调节pH值至6，再将滤液减压浓缩后，加入6mL的氯仿，搅拌30min后过滤，滤饼加入6mL的丙酮再次进行搅拌过滤，最后对滤液浓缩后得到类白色固体。

将得到的类白色固体加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合体系中加入10mL二氯甲烷，在室温下搅拌2h后过滤，所得到的滤饼用二氯甲烷洗涤后，再用在40℃的条件下，鼓风干燥得745.81mg的曲氟胸苷。

主要参考资料

[1] 徐昊, 李泉妙, 王淑娟, & 康威. 一种曲氟尿苷与其异构体的HPLC分离方法.

[2] 袁金桥, 代永智, 刘虎, & 蔡剑. 高纯度曲氟尿苷的制备方法.  CN106220699A.

[3] 花海堂, 翟富民, & 胡玉乾. (2018). 一种曲氟尿苷工艺杂质的合成方法.  CN109021048A.