曲氟尿苷的作用与用途

背景及概述^[1-2]

曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲-2-脱氧尿苷等，分子式为C10H11F3N2O5，是一类用于预防和治疗病毒感染的抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎和结膜炎等。现有医学研究表明，以曲氟尿苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟尿苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。曲氟尿苷化合物是由2-脱氧-D-核糖、尿嘧啶和三氟甲基三个重要结构单元组成。其中，2-脱氧-D-核糖与尿嘧啶的缩合及三氟甲基的引入是制备曲氟尿苷的关键问题。目前报道的曲氟尿苷的合成路线主要有以下三条，条合成路线是通过2-脱氧尿嘧啶核苷的酯化实现对活泼羟基的保护，得到一步产物，再以三氟乙酸和二氟化氙为氟化试剂对一步产物实现三氟甲基化，最后经脱保护，酸化等反应，得到总收率只有21％制得目标分子曲氟尿苷。虽然该工艺路线步骤短、成本低，但是其所用氟化试剂毒性高，对生产过程和最终产品质量造成较大影响。第二条合成路线是使用三氟碘甲烷为氟化试剂在金属Cu的催化下，实现对5-碘代脱氧尿嘧啶核苷的三氟甲基化，最终以63％的收率制得产品曲氟尿苷。虽然该工艺过程产率高，但原料的成本和工艺过程中使用剧毒氟化试剂，限制了该工艺路线的工业化。

作用与用途^[3]

曲氟尿苷为抗病毒药。对单纯疱疹病毒有抑制作用，其作用与磺苷相似。抗病毒机理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸化物，单磷酸化物能嵌入病毒DNA，从而干扰DNA的合成和病毒复制。因本品对细胞毒性大，选择性低，已不用于全身抗病毒治疗，仅作为局部用药。

曲氟尿苷主要用于疱疹病毒引起结膜炎、角膜炎及其他疱疹性眼病。疗效比碘苷好。常用于阿糖胞苷治疗无效病人。

用法与用量^[3]

滴眼：1%滴眼液，每2～3小时1次，病情好转后改为每4小时1次，使用时间不超过1周。

涂眼：1%眼膏，每日5次，好转后改为每日3次。

不良反应^[3]

曲氟尿苷与碘苷相似。滴眼后有疼痛、发炎、瘙痒等局部刺激症状，或烧灼感、眼睑浮肿等。停药后消退。

制剂与规格^[3]

滴眼液：1%。眼膏：1%。

制备^[1]

1）制备5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶

称取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反应瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的温度下反应3h。减压蒸馏，收集稳定馏分(130℃，真空度：0.090mpa)的产品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，计算反应收率为85.0％。

2）制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶

将3.66g上述步骤制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex50W-X2树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体基本溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL玻璃反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.70g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。

3）制备曲氟尿苷

称取169.50mg甲醇钠加入到18mL的无水甲醇中，降温至10℃～15℃，加入上述方法制备的1.80g的曲氟尿苷中间体，在温度为15℃的条件下保温搅拌3小时后，反应完毕。然后在15℃的条件下，向体系中加入氯化氢的甲醇溶液，调节pH值至6，再将滤液减压浓缩后，加入6mL的氯仿，搅拌30min后过滤，滤饼加入6mL的丙酮再次进行搅拌过滤，最后对滤液浓缩后得到类白色固体。将得到的类白色固体加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合体系中加入10mL二氯甲烷，在室温下搅拌2h后过滤，所得到的滤饼用二氯甲烷洗涤后，再用在40℃的条件下，鼓风干燥得745.81mg的曲氟尿苷。

主要参考资料

[1] CN201410486763.1一种曲氟尿苷的制备方法

[2] CN201510817481.X一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法

[3] 实用药物手册