“不限癌种”抗癌药恩曲替尼！

2019年8月16日，恩曲替尼(Entrectinib)经FDA批准在美国上市。剂型：口服胶囊100/200mg

获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

也就是说，任何癌症患者，只要有NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌，都可以考虑使用，不限癌症类型，只看“基因突变”。

作用机制：恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity，未达到预先设定的目标）；可以阻断ROS1、ALK和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1、ALK或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

靶点介绍

下面先给大家介绍两个常见的肺癌突变靶点 ：ROS1、ALK。

1.ROS1

ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因，和昨天所介绍的ALK融合类似。

ROS1为原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体的家族成员之一，在多种肿瘤细胞系中高度表达。

正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。

而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

ROS1基因重排为最常见的ROS1基因致病性突变，其所导致的ROS1融合蛋白将成为处于持续激活状态的酪氨酸激酶，这会激活其下游通路的信号，进而造成细胞过度生长及增殖。看过邱医生科普的朋友应该都知道，肿瘤有十大特征，其中之一便是“无限增殖”。

虽然目前ROS1的重排被作为非小细胞肺癌的一个明确的治疗性靶点，但其实ROS1基因重排最早是1987年在胶质母细胞瘤细胞系中被发现。紧接着在多个癌症种类中也都发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌等。非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤，最早是在2007年被报道。

2.ALK

ALK（Anaplastic lymphoma kinase,间变淋巴瘤激酶）是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族，与白细胞酪氨酸激酶具有高度同源性。ALK基因位于人类染色体 2p23，编码 1620 个氨基酸的多肽，经过翻译后修饰，生成 200 ～ 220 kDa 的成熟ALK蛋白。ALK基因可激活多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化以及抗细胞凋亡的过程。

我们最常听说的ALK基因融合（重排），其实就是指ALK基因的一部分被打破，并连接到另一个基因上，得到如EML4-ALK、NPM-ALK、TPM3-ALK等融合基因，而无法发挥正常的功能，这样会增加若干种癌症的发病几率，最常见的就是肺癌，这种基因突变通常被称为ALK阳性。ALK异常扩增以及基因点突变也能引起癌症的发生。

ALK 在各个物种中均高度保守，在成人大脑中表达的 ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演重要角色；ALK 在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达，但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。目前，除了在NSCLC中发现了ALK 基因重组、突变或扩增，在其他多种肿瘤中也均有发现，包括神经母细胞瘤、淋巴瘤......

“NTRK”到底是什么东东？估计很多人都不知道了。那么今天，邱医生就来接着跟大家聊聊靶向治疗中的--NTRK

NTRK身份证

NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别代表染色体上三个不同的基因位点。正常情况下他们各司其职，其中：NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子（NGF结合）；NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合；NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3（NT-3）结合。

和前面介绍过的其他基因一样，如果任何一个位点的基因和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致下游信号通路的异常，进一步的后果就是会驱动肿瘤的发生，目前3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤）的致癌因素。

此前，在肺癌领域为大家所熟知的靶向用药基因主要有8个，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。在2019年1月18日公布的NCCN非小细胞肺癌指南中，新增了一个NTRK基因融合，由此开始，肺癌领域的靶向用药基因由8个变成了9个。

至此，NTRK基因融合可算是小小的“扬眉吐气”一把。