恩曲替尼的作用机制

背景及概述^[1][2]

恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者；以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。恩曲替尼是个在日本被批准用于靶向NTRK基因融合肿瘤的药物，批准用在一系列难以治疗的实体肿瘤类型中，包括胰腺、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠直肠和肺癌等。

临床数据^[1]

包括关键的试验的第二阶段STARTRK-2，阶段STARTRK-1和阶段ALKA-372-001试验，以及来自儿科患者的I/II期STARTRK-NG研究的数据。

结果显示：

在关键的II期STARTRK-2研究中，恩曲替尼使NTRK融合阳性实体瘤患者的肿瘤缩小一半以上（客观缓解率[ORR]=56.9％）。在10种不同的实体肿瘤类型中观察到对恩曲替尼的客观反应（次要终点，中位反应持续时间[DoR]=10.4个月），包括在基线时有和没有脑转移的人。

重要的是，恩曲替尼还缩小了脑转移患者的肿瘤，超过一半人群中扩散到大脑的肿瘤（颅内反应[IC]ORR=50.0％）。

在STARTRK-NG研究中，恩曲替尼也缩小了患有NTRK融合阳性实体瘤的儿童和青少年的肿瘤，包括原发性中枢神经系统肿瘤患者。

罗氏在今年的ASCO大会也更新公布了恩曲替尼的最新临床数据，显示54例NTRK基因融合患者的ORR为57%，其中42例未发生脑转移患者的ORR为59.5%，12例发生脑转移患者的ORR为50%；53例ROS1基因融合患者的ORR为77%，其中30例未发生脑转移患者的ORR达到80%，23例发生脑转移患者的ORR为73.9%。

靶向基因及作用机制^[1]

ALK，ROS1和NTRK1/2/3基因融合是多种血液和实体恶性肿瘤发生的致病因子。ALK基因融合在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中发生率为3%～4%，在间变大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)、肾细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌和食道癌等其他类型癌症中也有发生。现有4种靶向ALK治疗药物(crizotinib，ceritinib，alectinib和brigatinib)被批准用于ALK重组阳性肺癌患者。ROS1基因融合在非选择性NSCLC发生率为1%～2%，在胶质母细胞瘤和胆管癌等肿瘤中也有发生。Crizotinib被批准用于ROS1重组肺癌，与传统化疗相比，客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)和无进展生存率(progressionfreesurvival，PFS)均有改善。原肌球蛋白相关激酶(Trk)蛋白是一类神经生长因子受体，在中枢和周围神经系统神经元的发育和功能中发挥重要作用。其家族由高度同源性的TrkA(tropomyosin-relatedkinaseA)，TrkB，TrkC3个亚型组成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶1(neurotrophicreceptorkinase1，NTRK1)，NTRK2和NTRK3基因编码。NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤之中，在常见的癌症(如NSCLC，结直肠癌)中，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1%～3%。但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌型癌、乳腺分泌型癌等，NTRK基因融合的发生率可达90%以上。当Trk被磷酸化激活后，可以通过下游通路影响细胞增殖、分化、代谢和凋亡。由于NTRK基因易于重排引起基因融合，这种染色体变异将导致Trk激酶下游信号通路调控失常，通路的过度激活可导致癌症发生。恩曲替尼是靶向ALK，ROS1和NTRK基因融合的激酶抑制剂，通过与ATP竞争结合位点实现抑制激酶催化活性，从而达到抑制肿瘤的治疗作用，对ALK，ROS1和NTRK基因融合的晚期或转移性肿瘤具有强大的抗癌潜力。

临床前药效学^[1]

临床前研究表明恩曲替尼在基因工程变异小鼠肿瘤细胞系以及人源异种移植(PDX)肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性。体外肿瘤细胞系中，与空白对照组比较，低浓度恩曲替尼即可强效抑制TrkA/B/C，ROS1和ALK的活性。对TrkA/B/C酶的平均中值抑制浓度(IC50)分别为0．002，0．00057和0．0011μmol·L^-1;对ROS1的IC50为0．007μmol·L^-1;对ALK的IC50为0．019μmol·L^-1。在TPM3-NTRK1基因融合的KM-12结直肠癌细胞系中，恩曲替尼可抑制细胞增殖，影响细胞周期阻滞和凋亡，还可导致下游基因(如AKT，ERK和PLCγ1)失活。恩曲替尼对ALK基因融合的大肠癌、肺癌、ALCL和神经母细胞瘤细胞系有抑制细胞增殖的作用。体内PDX模型小鼠肿瘤研究中，包括TPM3-NTRK1基因融合的结肠直肠癌模型、TPM3-NTRK1基因融合的软组织肉瘤模型、MPRIP-NTRK1，ETV6-ROS1，SCD4-ROS1和CD74-ROS1的ALK融合肺癌模型，ETV6-NTRK3基因融合的头颈部癌症模型以及ETV6-NTRK3基因融合急性髓系白血病。通过测算对照组与试验组的肿瘤体积，计算肿瘤抑制百分比(%TI)，计算公式为TI(%)=100-(治疗组平均肿瘤体积/对照组平均肿瘤体积)×100，结果均显示恩曲替尼具有抗肿瘤活性，且诱导肿瘤消退。在NPM1-ALK基因融合的Karpas-299和SR-786PDX模型中观察到肿瘤完全消退。在TRKB过度表达导致的SY5Y-TRKB融合的PDX神经节细胞瘤模型中，恩曲替尼抑制了肿瘤生长，肿瘤发生实质性消退。肿瘤细胞脑转移是临床上NSCLC复发的原因之一，对于颅内注射NSCLC肿瘤细胞系NCI-H2228的小鼠模型，恩曲替尼抑制肿瘤作用与给药剂量成正相关，而对照药crizotinib因低血脑渗透率在此模型中没有抗肿瘤活性。

药动学^[1]

恩曲替尼药动学已在前期临床试验中有所研究。目前所有临床治疗方案均采用餐后30min内服用恩曲替尼，结果表明恩曲替尼是一种高血浆蛋白结合率药物，在人体中血浆蛋白结合率约为99．5%，很容易穿过血脑屏障。在CD1小鼠体内实验中，恩曲替尼的平均绝对生物利用度为77%，脑内暴露量(Cmax和AUC)约为单剂量给药后血浆暴露量的20%。禁食状态下药物浓度达峰时间(Tmax)为2～4h，在进食状态下Tmax约5～7h。恩曲替尼的暴露量在研究剂量100～800mg·m^-2范围内呈线性增加，进食状态下半衰期平均值约20h。在另一项大鼠和犬的体内研究中，得到类似研究结果，相关药动学参数如表1所示。上述研究结果提示，恩曲替尼生物利用度高，清除率低，分布体积大，半衰期长，可qd口服给药，且相比于已上市crizotinib等药物，具有靶向脑内肿瘤的特性。恩曲替尼主要通过细胞色素P3A4酶(CYP3A4)代谢，同时可被CYP2C9和CYP1C19少量代谢。临床监测和多种药物联合应用时，需要关注潜在的药物相互作用，并及时调整用药量。例如，联合使用强CYP3A抑制剂如伊曲康唑等可能会增加恩曲替尼血浆浓度，从而可能导致不良反应发生率增加，故应避免或减少同时使用强CYP3A抑制剂。当联合使用强CYP3A4诱导剂可能降低恩曲替尼血浆浓度，从而降低恩曲替尼的疗效，故应避免联合使用或增加恩曲替尼剂量。当联合使用恩曲替尼与CYP3A4敏感底物时，可能增加其血浆浓度，从而增加不良反应的发生率或严重程度。如果不能避免，应注意监测患者的药物不良反应。

用法用量^[2]

儿童使用的推荐剂量为每天一次550mg/m²   

安全性^[2]

恩替尼尼耐受性良好。剂量限制性毒性是肌酐升高，味觉障碍，疲劳和肺水肿。另外，和其他药物不同的是体重增加是另一个值得注意的不良事件。这些早期研究结果表明，恩替尼尼对那些具有特异性基因融合的人来说具有很大的希望。最常见的不良反应包括便秘，味觉改变（味觉障碍），腹泻，头晕，疲劳，肿胀（水肿），体重增加，贫血，血肌酐增加，呼吸短促（呼吸困难）和恶心。

主要参考资料

[1]王纪元,李梁,秦燕.靶向NTRK,ROS1和ALK融合阳性实体瘤选择性激酶抑制剂entrectinib的研究[J].中国新药杂志,2019,28(19):2360-2366.

[2]广谱抗癌药Rozlytrek（entrectinib恩曲替尼）正式在日本上市，万邦行健国际医药