维A酸的作用与用途是什么

维A酸临床应用于以下疾病：

1.银屑病 

2.座疮 

3.皮肤T淋巴细胞瘤

4.皮肤光老化 

5.遗传性角化性皮肤病：鱼鳞病；毛囊角化病；毛发红糠疹；掌踌角皮病

6.皮肤肿瘤：卡波西肉瘤；上皮肿瘤

7.其他 低剂量口服维A酸(10-30mg/d)对口腔和皮肤扁平苔鲜有效。口服异维A酸可治疗泛发性环状肉芽肿、嗜酸性脓疤性毛囊炎及与HIV相关的嗜酸性毛囊炎。口服阿维A(20-30mg/d)治疗严重的硬化萎缩性苔鲜和外阴硬化萎缩性苔鲜有效。此外,维A酸类药物还可治疗慢性角化过度性湿疹、皮肤淀粉样变、结节性痒疹、黑棘皮病、芽生菌病样脓皮病、甲周疣、朗格汉斯细胞增生症等。 

下面，让我们来详细了解维A酸：

【概述】

维A酸（retinoic acid，RA）又称维甲酸、全反式维A酸,是体内维生素A的中间代谢产物,主要影响骨的生长和上皮代谢,促进表皮细胞增生、分化、角质溶解、抑制肿瘤等。临床上常被广泛地用于皮肤病的治疗。

【分类】

依据维A酸的化学结构，可将其分为3类：

1.非芳香族类（代） 个由维生素A（视黄醇）合成的全反式视维A酸即维A酸，由于口服疗效不如维生素A，因此多作为外用药。13-顺-维甲酸，又称异维A酸，可以口服或外用，主要用于痤疮的治疗。另外9-顺-维甲酸，又称阿利维A酸（alitretinoin），制备成0.1%凝胶外用于卡波西肉瘤。

2.单芳香类衍生物（第二代） 70年代发现单芳香类维A酸衍生物阿维A酯及其游离酸性代谢产物阿维A组成第二代维A酸，将代维A酸治疗指数提高10倍，为银屑病及众多角化性皮肤病系统治疗带来了突破性进展。由于阿维A脂溶性大大降低，体内分布更加均匀，已经代替阿维A酯用于临床治疗。　

3.多芳香类衍生物（第三代） 随着对核受体RARs和RXRs的认识，围绕与这些受体结合特性的研究，进一步对维A酸结构进行化学修饰，形成多芳香类结构的第三代维A酸。包括阿达帕林（外用治疗痤疮）、他扎罗汀（外用治疗银屑病和痤疮）和贝沙罗汀（bexarotene，外用及口服治疗皮肤T细胞淋巴瘤）。阿达帕林是萘酸的衍生物，它具有一种非甾体类抗炎剂（NSAID）结构，具有维生素A类的特征。　

【作用机理】

1.维A酸受体(retinoicacidreceptors,AR)　

维A酸类药物是通过维A酸受体发挥药理作用的,受体选择性维A酸的研制成功并应用于临床就是这方面研究取得的成果之一。维甲酸受体属于核受体超家族中的一个子家族,在这个超家族中还包括甾体类、维生素D和甲状腺激素受体及过氧化物酶体增殖物激活受体、昆虫脱皮类固醇受体和许多尚未知其配体的孤儿受体。

2.调节表皮细胞分化和增殖作用　

维A酸可通过调节表皮生长因子的丝裂原作用,使表皮细胞DNA合成和有丝分裂指数增加,诱导表皮增生,使颗粒层和棘细胞层增厚。另一个重要作用是在表皮细胞分化后期,通过影响K1、K10角蛋白酶解、影响丝聚蛋白原至丝聚蛋白过程及交联包膜形成促进表皮颗粒层细胞向角质层分化。

3.影响黑色素的生成　

其作用于黑色素细胞是多位点的,对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用,从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着。它对正常人黑色素细胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响。

4.抑制皮脂腺分泌可使皮脂腺的基底细胞成熟过程变长,皮脂腺数目减少,皮脂腺中增殖细胞的比例下降,导致皮脂合成减少。

5.抗炎作用　

可使中性粒细胞游走受到抑制,抑制花生四烯酸及其代谢产物的产生,抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子,阻碍溶酶体的释放。

6.免疫调节作用　

对体液免疫及细胞免疫均有影响,低剂量有免疫刺激作用,高低剂量有免疫抑制作用。可增加皮肤中郎格汗斯细胞数目,并能抑制淋巴细胞增殖。

7.抑制皮肤光老化　

维A酸可纠正或预防紫外线辐射等有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常,刺激皮肤细胞外基质蛋白合成,在真皮上部加速形成新的结缔组织带。

【药理作用】

维A酸的药理作用主要是由RARs和RXRs受体介导的反式激活或转录抑制表现出来。反式激活包括配体结合、形成二聚物（RAR/RXR）、与DNA的相互作用、招募共激活剂和RNA延伸等5个步骤完成的。不同的维A酸具有不同的受体结合特性。维甲酸受体依赖性基因调控包括：全反式维甲酸（RA）对RAR的核内结合导致了激活的异二聚体复合物的形成（显示为RAR/RXR），通过与维生素A反应元素的启动子区结合，激活复合物刺激目标基因的基因转录。虽然有更多的蛋白质参与，维A酸受体和核转录因子激活蛋白-1（AP-1）之间的相互作用，形成的蛋白质复合物抑制靶基因的转录。

维A酸类药物具有以下药理作用：①调节细胞增殖和分化，抗异常角化；②改变细胞粘附性；③诱导细胞凋亡，是抑制皮脂腺功能及抗肿瘤的重要机制；④抗炎症反应及免疫调节，特别是具有影响Toll样受体表达和调节多种亚型的T细胞，从而影响到天然免疫或获得性免疫；⑤影响细胞外基质代谢；⑥抗血管或淋巴管生成。这些药理作用成为多种皮肤病特别是皮脂腺相关疾病、炎症性疾病、角化性疾病及皮肤肿瘤的重要基础。外用维A酸类药物还可增加其他局部药物的渗透.加速皮肤愈合等作用。维生素A也可以用于改善伤口愈合和防止皮肤老化。

【药代动力学】

口服RA后直接吸收，与白蛋白结合进入血液中，不储存于肝脏。大多数RA的最后代谢产物可能在肝脏形成视黄酸-β葡萄糖苷酸。其代谢与排泄比VitA快，有60%-80%从胆汁排泄，20%从尿中排泄。

【制备方法】

全反式维A酸的合成 1.C5醛酯的合成 在三口烧瓶中投入93g亚磷酸三乙酯，升温到100℃，滴加氯乙酸甲酯55g，滴加完后回流反应2h，取样GC分析反应完后，降温到50℃以下，减压脱前份，得105g膦酸酯(二乙膦基乙酸甲酯)。降温到室温后，加入400mL正庚烷，60g丙酮醛缩二甲醇，维持温度0℃以下滴加250g浓度为15%的甲醇钠/甲醇溶液，滴毕保温反应2h，加300mL水洗涤，有机层用300mL/次水洗涤二次。室温条件下，往有机层滴加250mL浓度为10%稀盐酸溶液，滴毕搅拌2h，HPLC检测水解完成后，静置分层，有机层用300mL/次水洗涤二次。无水硫酸钠干燥有机层待用。

图1为C5醛酯的合成

2.全反式维A酸的合成 在三口瓶中投入252gC15三苯基膦盐和100mL正庚烷，搅拌溶解后，滴加400mL含57.5gC5醛酯的正庚烷溶液，混合后冷却，温度0℃以下滴加300g浓度为15%的甲醇钠/甲醇溶液，滴完后室温条件下反应3h后取样分析，反应完后加500mL水洗涤，有机层再用300mL/次水洗涤二次。有机层减压脱溶，加入500mL甲醇溶解，再加100g水和40g氢氧化钠，升温到60℃回流反应3h，HPLC检测反应完成后，加入750g浓度为30%的醋酸水溶液，有大量的淡黄色固体析出，冷到5℃，过滤得到150g全反式维A酸粗品。用500mL正庚烷溶解全反式维A酸粗品，并用300mL/次水洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机层，减压脱溶后，加入300mL乙酸乙酯－5℃结晶，得60g全反式维A酸纯品。

图2为全反式维A酸的合成

【不良反应】

1.系统使用的不良反应 最常见的不良反应为皮肤黏膜干燥,唇炎常见,也是药物发挥作用的标志。最严重的不良反应为致畸性,1/3有服药的孕妇可发生自发性流产和胎儿畸形,因此对于育龄期妇女使用维A酸类药物要特别注意,异维A酸服用半年内,阿维A、阿维A酯服用2年内应避免妊娠。男性服用维A酸类药物虽然未发现对其精子产生影响,但由于临床资料有限,一般建议计划近期妊娠的男性禁止使用此类药物。骨骼和肌肉毒性一般见于长期大剂量使用维A酸患者,尤其是儿童。其他常见的不良反应有血脂升高,肝功能异常,使用期间忌酒,低脂饮食,应定期监测,检测结果高于正常值2倍以土应停药,一般停药后可恢复正常。其他还有中枢神经系统改变、血液毒性,但发生率较低。

2.局部外用不良反应 主要为皮肤黏膜的刺激反应,表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、灼烧感、刺痛感等,多发生在治疗中的第1个月,其严重程度与剂量呈正相关。可先采用低浓度、小面积治疗,让机体适应后再扩大面积,提高浓度,若刺激反应严重,可外用糖皮质激素以缓解症状。

【主要参考资料】

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