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亚胺培南的不良作用

发布日期:2018/9/6 18:34:34

【背景及概述】[1][2]

亚胺培南作为碳青霉烯类抗生素的重要代表,具有超广谱的抗菌活性,对β-内酰胺酶稳定,已成为严重感染和广谱耐药菌感染的经验性治疗药物。亚胺培南(Imipenem)是天然抗生素硫霉素的N-亚胺甲基衍生物。它既保持了硫霉素优越的药理效果,又具有高度的化学稳定性,因而成为世界上第一个可用于临床的碳青霉烯类抗生素。亚胺培南通过与多种青霉素结合蛋白的特异性结合,从而抑制细菌细胞壁的合成,导致细胞溶解和死亡,具有高效、超广谱和不与其它β-内酰胺抗生素交叉耐药的特性。由于亚胺培南易被人体肾脏上皮细胞的肾脱氢肽酶-I代谢失活,它常以1∶1的比例与西司他丁钠配合使用,以阻断亚胺培南在肾脏内的代谢,减轻药物的肾毒性,增强疗效。亚胺培南/西司他丁钠已成为目前治疗多重耐药及重症感染的首选药物之一。西司他丁是二肽酶的抑制剂,可保护亚胺培南,防止其在肾中被破坏,从而保持其体内活性。主要治疗败血症、医院获得性肺炎,疗效肯定。革兰氏阴性杆菌是医院感染的主要病原菌,可造成多种感染。亚胺培南是治疗多重耐药革兰阴性杆菌的有效药物,特别是对肠杆菌科细菌的抗菌活性强。由于新型抗菌药物的不断出现和广泛应用,使病原学发生了很大的变化,亚胺培南/ 西司他丁是一类含碳青霉烯环的β-内酰胺类抗生素,对β-内酰胺酶高度稳定,对革兰氏阳性和阴性细菌、厌氧菌和需氧菌或产酶菌均有较强的杀灭作用,且对某些细菌具有抗生素后效应。

【适应症】[3]

可治疗由各种葡萄球菌(包括耐药性金黄色葡萄球菌)、链球菌 (Streptococcus spp)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、柠檬酸杆菌(Citrobacter spp)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp,包括肺炎克雷伯氏菌)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)等的肠杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌(Proteus spp)、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌(Acinetobacter spp)等好氧菌,以及消化球菌(Peptococcus spp)、消化链球菌(Peptostreptococcus spp)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)等 G-厌氧菌等引起的有关疾病,有良好的疗效,包括呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、女性生殖道感染、败血症、心内膜炎、骨和关节感染以及皮肤软组织感染等。

【规格】[4]

(1)0.5g(亚胺培南 0.25g与西司他丁 0.25g);

(2)1.0g(亚胺培南 0.5g与西司他丁 0.5g)。

【用法用量】[4]

静脉滴注或肌内注射。

1.用量以亚胺培南计,根据病情,一次0.25~1g,一日2~4次。对中度感染一般可按一次1g、一日2次给予。静脉滴注可选用0.9%氯化钠注射液、5%~10%葡萄糖注射液作溶剂。每0.5g药物用100ml溶剂,制成5mg/ml液体,缓缓滴入。肌内注射用1%利多卡因注射液为溶剂,以减轻疼痛。

2.对肾功能不全者应按肌酐清除率调整剂量:肌酐清除率为31~70ml/min的患者,每6~8小时用0.5g,每日最高剂量1.5~2g;肌酐清除率为21~30ml/min者,每8~12小时用0.5g,每日最高剂量1~1.5g;肌酐清除率小于20ml/min者,每12小时用0.25~0.5g,每日最高剂量0.5~1g。肌酐清除率小于5ml/min者,不能使用本品,除非病人在48小时内进行血液透析。

【药理作用及作用机制】 [3]

亚胺培南作用机制是抑制细菌细胞壁的合成,形成缺陷细胞壁,最后以菌体膨胀、裂解而死亡。抗β-内酰胺酶的水解。抗菌谱极广,是一种“超广谱抗生素”,对各种G+和G-细菌,以及好氧菌和厌氧菌均具强烈的抗菌作用。对G+细菌比第一代头孢菌素强,但对部分金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的甲氧西林耐药株和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)则无效;对G-细菌的作用比第三代头孢菌素强,但对多数肠杆菌和细菌的抗菌能力低于头孢噻肟和拉氧头孢钠;对沙雷氏菌(Serratia spp)、不动杆菌(Acinetobacter spp)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、产碱杆菌(Alcaligenes spp)和流感嗜血杆菌 (Haemophilus influenzae)的抗菌能力则大于头孢噻肟和拉氧头孢钠;但对某些假单胞菌无抑制作用,对脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)等G-厌氧菌的作用却比拉氧头孢钠更强,也比氯林可霉素和甲硝唑强。

【药代动力学】[4]

静注本品250mg、500mg或1000mg(均按亚胺培南计量)后20分钟,血药峰浓度分别为20mg/ml、35mg/ml或66mg/ml,蛋白结合率约为20%。本品体内分布广泛,以细胞间液、肾脏、上颌窦、子宫颈、卵巢、盆腔、肺等部位浓度最高,在胆汁、前列腺、扁桃体、痰中浓度也较高,能通过胎盘而难以通过血-脑脊液屏障。半衰期约为1小时,主要经肾排泄。肾功能减退时,排泄量减少,血药浓度上升,半衰期延长。

亚胺培南单独应用,80%可受肾肽酶水解,在尿液中只能回收少量的原形药物。西司他丁是肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不受破坏,因此在尿液中回收的原形药物可达70%。且西司他丁能抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织,因而减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。

【不良反应】[4]

1、局部反应:红斑、局部疼痛和硬结,血栓性静脉炎。

2、过敏反应/皮肤:皮疹、搔痒、荨麻疹、多形性红斑、约翰逊综合征、血管性水肿、中毒性表皮坏死(罕见)、表皮脱落性皮炎(罕见)、念珠菌病、发热包括药物热及过敏反应。

3、胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻、牙齿和/或舌色斑。与使用其它所有广谱抗生素一样,已有报道本品可引起伪膜性结肠炎。

4、血液:嗜酸细胞增多症、白细胞减少症、中性白细胞减少症,包括粒细胞缺乏症,血小板减少症、血小板增多症、血红蛋白降低和全血细胞减少症,以及凝血酶原时间延长均有报导。部分病人可能出现直接Coombs试验阳性反应。

5、肝功能:血清转氨酶、胆红素和/或血清碱性磷酶升高;肝衰竭(罕见),肝炎(罕见)和爆发性肝炎(极罕见)。

6、肾功能:少尿/无尿、多尿、急性肾功能衰竭(罕见)。由于这些病人通常已有导致肾前性氮质血症或肾功能损害的因素,因此难以评估本品对肾功能改变的作用。已观察到本品可引起血清肌酐和血尿毒氮升高的现象;尿液变色的情况是无害的,不应与血尿混淆。

7、神经系统/精神疾病:与其它β-内酰胺抗生素一样,已有报道静脉滴注本品可引起中枢神经系统的副作用,如肌阵挛、精神障碍,包括幻觉、错乱状态或癫痫发作,感觉异常和脑病亦有报导。

8、特殊感觉:听觉丧失,味觉异常。

9、粒细胞减少的病人:与无粒细胞减少症的病人相比,在粒细胞减少的病人中使用本品静脉滴注更常出现药物相关性的恶心和/或呕吐症状。

【注意事项】[4]

1.过敏体质者慎用。

2.本品不可与含乳酸钠的输液或其他碱性药液相配伍。

3.本品应在使用前溶解,用盐水溶解的药液只能在室温存放10小时,含葡萄糖的药液只能存放4小时。 

【制备】[5]

方法1:活化碳青霉烯双环母核,活化的母核与半胱胺对接后,与酮反应生成胺基受保护的硫霉素衍生物。该衍生物经亚胺化、脱保护后,得到亚胺培南。其中,R1为对硝基苄基或对甲氧基苄基。

方法2:连续原位进行活化碳青霉烯双环母核,使活化的母核与胺基被保护的N-亚胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物反应,再经催化氢化脱除2-羧基和胺基的保护基团等反应,得到终产物亚胺培南。其中,R3为苯基或对硝基苄基。

方法3:一种结构如式(II)所示的亚胺培南的制备方法,包括下列步骤:

A. 在有机碱A的存在下,结构如式(I)所示的亚胺培南中间体与氯磷酸二苯酯进行缩合,生成结构如式(IV)所示的化合物;

B. 式(IV)所示的化合物在有机碱B作用下与半胱胺盐酸盐反应生成结构如式(V)所示的硫霉素酯;

C. 在有机碱C的存在下,式(V)所示的硫霉素酯与亚胺甲酸苄酯盐酸盐反应得到结构如式(VI)所示的亚胺培南酯;

D. 式(VI)所示的亚胺培南酯在1~3kg/cm2的氢气压力条件下经氢化脱保护生成亚胺培南,分离纯化得到亚胺培南晶体;

【主要参考资料】

[1] 付云明. 亚胺培南的临床应用与细菌耐药性分析. 海峽藥學, 2010, 22.4: 84-86.

[2] 刘兴. 亚胺培南/西司他丁临床使用药物利用评价分析. 药学研究, 2014, 33.8: 481-484.

[3] 微生物学词典

[4] 注射用亚胺培南西司他丁钠

[5] 白骅;郑裕国;杨志清;孟强;郑仁朝;沈寅初. 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法. CN200910155660.6,申请日2009-12-29