反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺的制备方法
发布日期:2020/12/9 9:26:24
概述[1]
格列美脲是一种长效的磺脲类(SU)降糖药,由于其每日口服一次,疗效好,安全,因此于1995年由美国食品与药物管理局(FDA)推荐用于治疗2型糖尿病。反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺是制备药物格列美脲的重要中间体。
制备方法[2]
方法一:
根据DE-A 43 43 890,通过在氢气存在下于3-8MPa和40-150℃、优选90-130℃下使IPN、氨和C1-C3醇的混合物滴流通过装有钴和/或钌固定床催化剂的滴流床反应器并蒸馏处理该反应混合物以除去NH3、H2O和副产物的方式实现将IPN胺化加氢成反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺。当使用Ru担载的催化剂时,获得了反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺,总产率:81%。
方法二:
DE-A 4343891描述了一种通过在氨和得自钴、镍和贵金属催化剂的悬浮或固定床加氢催化剂存在下于3-20MPa压力和至多150℃的温度下将IPN与氢气反应并蒸馏处理该反应混合物的方式制备反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺的方法。所述反应以两步实现,对于单个步骤来说必须观察准确设定的温度范围。在反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺总产率为91.9%下可以获得80/20的反式异构体比例。
方法三:
在EP-A 0 926130的方法中,在酸存在下于包含铜和/或周期表第8过渡族金属的催化剂上实现加氢作用。使用路易斯酸和布朗斯台德酸;优选使用2-乙基己酸。酸的加入提高了顺式/反式异构体比例。在反式-4-(Boc-氨甲基)环己胺总产率>90%下反式异构体比例通常≥70/30。
注意事项:
当使用一个塔进行蒸馏时,通常在150~300℃、优选170~250℃、更优选170~185℃的底部温度和5~100℃、优选10~90℃、更优选15~65℃的顶部温度下操作。塔中的压力通常为10~2000毫巴,优选20~200毫巴,更优选35~50毫巴。
当使用两个塔进行蒸馏时,个塔通常在150~300℃、优选170~250℃、更优选170~195℃的底部温度和5~100℃、优选10~90℃、更优选15~65℃的顶部温度下操作。个塔中的压力通常为10~1000 毫巴、优选 30~500毫巴、更优选35~200毫巴。第二个塔通常在140~300℃、优选150~250℃.更优选160~195℃的底部温度和100~250℃、优选130~200℃、更优选140~170℃的顶部温度下操作。第二个塔中的压力通常为10~1000毫巴、优选30~300毫巴、更优选35~120毫巴。所述塔通常具有至少20个理论塔板、优选至少30个理论塔板、更优选至少40个理论塔板的总分离性能。
参考资料
[1]童南伟, 梁荩忠. 一种新的长效磺脲类降糖药:格列美脲[J]. 中国糖尿病杂志, 2000(4):238-239.
[2] F·丰克, T·希尔, J·R·冯瓦茨多夫,等. 顺式/反式异构体比例高的异佛尔酮二胺(IDPA,3-氨甲基-3,5,5-三甲基环己胺)的制备方法:, 2005.
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