氨磷汀是第一个被国际权威机构认可的广谱的细胞保护药

【背景及概述】^[1][2]

手术、放疗和化疗是肿瘤的三大传统治疗方法，至今其地位不可动摇，但放、化疗对正常组织细胞和肿瘤组织细胞无选择性的杀伤作用而造成难以忍受的不良反应是有些病人最终放弃继续治疗的直接原因，有时放射线和化疗药物对机体免疫系统的毁灭性打击反而加速病人的死亡。除了不断开发靶向性的治疗药物外，临床上医生们采用很多方法来减少放、化疗引起的不良反应，有时所造成的费用比放、化疗本身还高，也不一定取得满意的效果。具有防止肿瘤放、化疗毒性作用的正常细胞保护药(cytopro tector)的诞生给临床肿瘤放、化疗带来新的曙光。目前，国际上认可的细胞保护剂有美司钠、右雷佐生和氨磷汀。美司钠和右雷佐生只是某个或某类药物的特异解毒药，它们的细胞保护作用也局限于某些特异器官。

氨磷汀(amifostine ，WR-2721 ，ethiofos)是个被国际权威机构认可的广谱的细胞保护药。“广谱”意味着：即可针对一系列细胞毒药物，又可针对多组织器官。早在1949 年PATT 等人报道预先给予小鼠半胱氨酸硫醇化合物(sulfhydry l amino acidcysteine)能保护小鼠因放疗而致死。这些发现开始了硫醇类化合物作为细胞保护药的进一步研究。氨磷汀为半胱氨酸衍生物硫磷酸盐，是一种前体药物，在体内可被碱性磷酸酶水解脱磷酸成活性代谢物-含自由巯基WR-1065 ，而后由细胞摄入发挥防止化疗或放疗引起的细胞毒的保护作用。另外，研究表明，氨磷汀的体内代谢产物还有二硫化合物WR-33278 、半胱胺、左旋半胱氨酸、左旋谷胱肽及含巯基蛋白质。其中主要以WR-1065 的细胞保护作用最强，其次为WR-33278 、半胱氨酸。近年发现，氨磷汀对正常细胞具有抗凋亡，对肿瘤细胞具有诱导凋亡作用，在抗肿瘤、逆转耐药和保护正常细胞方面具有潜在的应用价值。

【结构】^[2]

氨磷汀是通用名，英文名称Amifostine，中文别名为依硫磷酸，化学名称为2- [( 3- 氨基丙基) 氨基]乙基硫代二氢磷酸酯，英文别名Ethyol、Ethiofos、Fosteamine、Gammaphos、WR- 2721 和YM- 08310，是含有一个磷酸基团的小分子化合物，分子式为C5H15N2O3SP，分子量为214.22。

【适应症】^[3]

本品为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。

【规格】^[3]

注射剂：0.4g

【用法用量】^[3]

1、对于化疗病人，本品起始剂量为按体表面积一次500～600mg/m2，溶于0.9%氯化钠注射液50ml中，在化疗开始前30分钟静脉滴注，15分钟滴完。

2、对于放疗病人，本品起始剂量为按体表面积一次200～300mg/m2 ，溶于0.9%氯化钠注射液50ml中，在放疗开始前30分钟静脉滴注，15分钟滴完。

3、推荐用止吐疗法，即在给予本品前及同时静脉注射地塞米松5～10mg及5-HT3受体拮抗剂。

4、如果收缩压比表中所列基准值降低明显，应停止本品输注。基线收缩压(mmHg) ＜100 100～119 120～139 140～179 ≥180输注本品收缩压降低(mmHg) 20 25 30 40 50。如血压在5分钟内恢复正常且患者无症状，可重新开始注射。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

氨磷汀是一种亲核性含硫的前体药物，通过膜碱性磷酸酯酶作用脱磷酸成为有活性的代谢物WR-1065(游离硫醇)而起作用。氨磷汀在肿瘤组织与常组织中的蓄积量比约为1∶(50～100)，这种分布不均匀性可能与肿瘤及正常组织中膜碱性磷酸酯酶活性和pH 值不同有关。肿瘤组织多为厌氧代谢，pH值较低，膜碱性磷酸酯酶活性远低于正常组织；基于pH 的不同，WR-1065 更易被正常组织所吸收。其细胞保护作用正是依赖于这种正常组织中的高浓度来清除自由基，灭活活性的细胞毒药物如铂类及烷化剂等，而在肿瘤组织中，该药浓度较低，故对肿瘤组织无保护作用，且不影响放、化疗效果。

【药代动力学】^[5]

该药在人体内的分布T1/2 和消除T1/2 都非常短(T 12α<1 min，T 12β =8 .8 min)90 %的药物在6 min 内从血浆中清除：静脉输注氨磷汀5 ～ 8 min 后，骨髓细胞中已发现带有游离巯基的活性代谢产物WR-1065 。在猎兔犬、恒河猴和小鼠的动物研究显示了相似的快速清除。研究认为将氨磷汀去磷酸化成为游离硫醇的碱性磷酸酶以高浓度存在于正常组织中(尤其在毛细血管水平)。最新的研究证实正常肺泡细胞上膜结合的碱性磷酸酶的活性是非小细胞肺癌细胞膜上酶的275 倍，这可能是正常组织周围的中性pH 环境比肿瘤组织的酸性环境有利于碱性磷酸酶发挥活性，因为中性pH 更接近碱性磷酸酶的最适pH 值，而氨磷汀是不会被酸性磷酸酶去磷酸化。其体内代谢过程如下(

【不良反应】^[21

使用推荐剂量的氨磷汀时，不良反应轻微，患者耐受性良好。一般不良反应为头晕、恶心、呕吐、乏力，个别患者可出现轻度嗜睡、喷嚏、发热等；主要不良反应为呕吐、低血压和血钙降低。用药期间一过性的血压轻度下降，一般5 ～ 15 min 内缓解，<3 %的患者因血压降低明显而需停药。此类不良反应国内也见报道，故有低血压倾向者慎用，对接受抗高血压治疗的患者，在用氨磷汀前24 h 应停用降压药物。推荐剂量下，<1 %的患者出现血钙浓度轻度降低，特别是对于每日用药者，可能是由于抑制甲状旁腺功能所致，因此应注意补钙。

【特殊人群用药】^[3]

尚不明确

【禁忌】^[3]

1、低血压及低血钙患者慎用。

2、对本品有过敏史及对甘露醇过敏患者禁用。

【合成】^[4]

一种绿色三水氨磷汀的制备方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的质量百分比为10-70%，两者的摩尔比在1：0.8～1.2，优选为1：0.95～1.05；低碳醇或多元醇为促进剂，反应温度为5-60℃，优选温度15～35℃，反应时间为1.0～5.0小时。直接过滤得到三水氨磷汀的粗品；对三水氨磷汀的粗品经两次重结晶提纯，得到药用三水氨磷汀。具体步骤如下：

①在5-60℃下，将反应物N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按1.0：0.8～1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促进剂，结束反应后冷却，过滤得到氨磷汀粗品。

②将步骤1中固液分离得到的透明液体常压蒸馏，回收甲醇，重复使用。将步骤1及步骤2中的粗品进行一次重结晶提纯，将粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0～3.5倍的水中，活性炭脱色过滤后，加入低碳醇（分别为甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶液）或丙酮（丙酮及其上述醇类的混合溶液），析出产品。

③将步骤2中的粗品进行二次重结晶提纯，将氨磷汀溶解到其重量的2.0～3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其纯度>99.5%，硫醇含量<0.1%，其它有关物质<0.1%，总杂质<0.3%。

【主要参考资料】

[1]东星月, 李晓冰, 杜红光, & 汪运山. (2004). 新型细胞保护剂——氨磷汀. 肿瘤防治杂志, 11(8), 888-890.

[2] 卢学春; 朱宏丽; 迟小华. 氨磷汀作用的研究进展. 中国药物应用与监测, 2008, 5.1: 48-51.

[3] 注射用氨磷汀说明书

[4] 孟庆伟；宋晓飞；戴晓威；刘广志；李智；董述祥；张成海；初永坤；李周民；毕文生；贾萍；梁敏；王东；杜博；曹雪静；王军；宋旭阳；刘维浩 .一种绿色氨磷汀的制备方法 . CN201310480406.X ，申请日2013-10-15

[5] 徐翔; 忻纳新. 广谱细胞保护药—氨磷汀. 中国新药与临床杂志, 2003, 22.2: 108-112.