氯化亚砜氯化反应的工艺优化

目标反应及按经验猜的可能反应历程：

遇到的主要问题：

1. 潜在的冲料风险（反应热延迟、产生二氧化硫和氯化氢气体）

2. 在纯二氯亚砜中进行反应，事故发生时，严重度较高

3. 放大时温度不易控制

4. 产品分离困难

5. 废弃物处置难

所以改成将底物溶解在MTBE中，再滴加二氯亚砜。反应比较慢，但是收率和纯度不错。从RC1看反应二氯亚砜累积度非常大，这可能是由于中间态成盐酸盐，在体系中不溶导致的。

可以考虑加碱或换溶剂在改变中间态溶解度来促进反应进行。但是换溶剂和碱都有产生环状磺酸酯的可能。现在的反应慢，也可能是因为反应经历的是环状磺酸酯过程而不是单氯代物中间态过程。

使用MTBE做溶剂，在 25°C滴加1.6 eq.二氯亚砜，主要的问题：反应放热；反应有引发过程，滴加20%的氯化亚砜后反应才开始，氯化亚砜累积在体系中；最糟糕的条件下，反应温度超过MTBE沸点；传质控制反应进程；不受控的气体产生过程。

使用MTBE做溶剂，温度升高到45°C滴加二氯亚砜，主要的问题：反应放热；反应还是有引发过程，氯化亚砜累积在体系中；传质控制反应进程；不受控的气体产生过程；尾气中有二氧化硫和异丁烯产生（甲叔醚+HCl)。

考虑使用MTBE反应的引发和二氯亚砜的累积问题始终存在，且MTBE在酸性条件下分解产生异丁烯，所以决定换溶剂。

甲苯，25°C滴加。主要问题：反应放热；反应还是有引发过程，氯化亚砜累积在体系中；传质控制反应进程；不受控的气体产生过程。除了没有异丁烯，与用MTBE类似。

甲苯，45°C滴加。主要问题：反应放热；反应还是有引发过程，氯化亚砜累积在体系中；但是在加第2个当量的二氯亚耐砜时，反应立即就发生了。

换溶剂未能解决问题。考虑通常使用二氯亚砜氯化时，会加一点DMF做催化剂。看看DMF的作用。

在MTBE/DMF 体系中，25°C滴加二氯亚砜。主要的问题：反应放热，但是可以通过滴加控制；滴加开始则反应开始，气体产生可控；尾气还是可能有异丁烯(MTBE+HCl)。

换成甲苯，异丁烯的问题解决了。

为什么用DMF就不一样了呢？因为反应是通过Vilsmeier 中间态来氯化的，反应机理变了，不再有成磺酸酯的中间过程了。

原文：Organic Process Research & Development 2002, 6, 938-942

PS: 改设备是最末选择，改工艺条件是首要选择。工艺条件是本质安全，但是条件参数不能保证安全，就只能改反应历程了。