异吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

异吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐是一种有机中间体，可由3,4-二甲基苯甲酸甲酯作起始原料，溴代后与4-甲氧基苄胺关环制备2-（4-甲氧基苄基）异吲哚啉-5-羧酸甲酯，然后脱去保护基得到。

制备^[1]

步骤一、2-（4-甲氧基苄基）异吲哚啉-5-羧酸甲酯的合成

将3,4-二甲基苯甲酸甲酯（1.334 g，8.13 mmol），N-溴琥珀酰亚胺（3.173 g，17.83 mmol）和过氧化苯甲酰（0.143 g，0.592 mmol）的三氯化四甲基碳（5 mL）溶液加热回流1.5 小时。冷却至室温后，通过真空过滤除去存在的固体，并将所得溶液真空浓缩。将获得的残余物重新溶解在THF（30mL）中。向该溶液中加入三乙胺（2.265mL，16.25mmol）和4-甲氧基苄胺（1.05mL，8.13mmol）的THF（20mL）溶液。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。 通过过滤除去沉淀物，并将获得的溶液真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化（15-30％EtOAc /己烷），得到浅黄色油状物（1.185g）。LCMS: (FA) ES+ 298; ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J= 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.74 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.313 (d, J= 8.7Hz 2H), 7.22 (d, J= 7.2Hz, 2H), 6.89 (d, J= 8.7Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

步骤二、异吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐的合成

将2-（4-甲氧基苄基）异吲哚啉-5-羧酸甲酯（0.82 g，2.76 mmol）和20％氢氧化钯/碳（0.194g，0.276mmol）加入甲醇（25mL）中，然后加入浓HCl（0.41mL，0.11mmol）。将混合物脱气并在H₂的气球气氛下搅拌两天。然后加入另外的20％氢氧化钯/碳（0.08g，0.11mmol），并将反应再继续一天。通过硅藻土过滤除去不溶物，并浓缩溶液。在真空下进一步干燥，得到白色粉末（0.527g，91％）。LCMS: (FA) ES+ 179. ¹H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.71 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7Hz 2H), 4.56 (d, J = 6.0Hz, 4H), 3.87 (s, 3H).

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2010151318, 29 Dec 2010