2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的合成与应用

介绍

2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的化学式为C6H4BrF3N2，外观为白色结晶粉末。分子结构中含有溴原子和氨基和三氟甲基，具有化学反应活性。

图一 2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶

合成

在5°C下，向3-三氟甲基吡啶-2-胺（16.21 g，100 mmol）在乙腈（300 mL）中的溶液中加入NBS（17.8 g，100 mol），并在23°C下搅拌混合物1 h。倒入冰和额外的饱和NaHCO3-醇中，用EtOAc提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，留下黄色固体，将其用二氯甲烷通过硅胶和棉绒柱过滤，得到黄色固体状化合物2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶（23.71g，98%）。MS（EI）240.1[（M）+]、242.0[（M+2）+][1]。

图二 2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的合成

向装有磁力搅拌棒的干燥的25mL Schlenk管中装入Togni试剂2（0.25mmol，1.0当量）、5-溴-2-吡啶胺（0.75mmol，3.0当量）、K2CO3（0.375mmol，1.5当量）和CH3CN（1.5mL）。然后在氩气气氛下，将反应混合物在75°C下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。冷却至室温后，用水洗涤混合物，用CH2Cl2萃取三次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法（洗脱剂：石油醚-EtOAc）纯化粗产物，得到纯产物2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶。通过1H NMR、13C NMR、19F NMR、GC-MS对产物进行了表征[2]。

图三 2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的合成2

应用

在烧瓶中搅拌2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶（180 g）和1,4-二恶烷（3600 mL）的混合物。然后在搅拌下在约25至30°C的温度下加入双（频那酸）二硼（284.47 g）、乙酸钾（109.95 g）和1,1-双（二苯基膦基）二茂铁二氯钯（II）DCM络合物（18 g）。将反应物加热至95至100°C并保持15-16小时。反应完成后，将反应物冷却至25至30°C，通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯（1800 mL）洗涤床。滤液在真空下完全蒸馏出，得到粗标题化合物（450g）。纯化将粗标题化合物溶解在圆底烧瓶中的甲醇（1800mL）中。将木炭（45 g）和硅胶（60-120目，450 g）加入到物质中，并在约25至30°C的温度下搅拌1小时。将物质通过硅藻土床过滤，用甲醇（450 mL）洗涤床。在1小时内，将滤液加入0-5°C的冷水（6750 mL）烧瓶中。滤出沉淀的固体，用冷水（900 mL）洗涤。卸下湿化合物，在45至50°C下干燥，得到化合物5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼聚糖-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（209g）。收率：97.47%纯度：98.43%[3]。

图四 2-氨基-3-三氟甲基-5-溴吡啶的应用

参考文献

[1]Current Patent Assignee: HOFFMANN LA ROCHE - US2007/72879, 2007, A1.Location in patent: Page/Page column 18.

[2]Chen, Xiaoyu; Ding, Licheng; Li, Linlin; Li, Jingya; Zou, Dapeng; Wu, Yangjie; Wu, Yusheng[Tetrahedron Letters, 2020, vol. 61, # 9, art. no. 151538].

[3]Current Patent Assignee: PIRAMAL ENTERPRISES - WO2015/145369, 2015, A1.Location in patent: Page/Page column 37.