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多奈哌齐相关物质A的制备和应用

发布日期:2020/8/13 11:28:01

背景及概述[1]

多奈派齐(Donepezil)是目前治疗阿滋海默氏症(Alzheimer’sdisease)的重要药物,其已于1996年取得美国药物食品检验局(FDA)核准使用。多奈哌齐相关物质A是多奈哌齐的一种工艺杂质,同时也是合成多奈哌齐的原料。

制备[1]

1、齐备N‑苯基‑4‑哌啶甲醛(N‑benzylpiperidine‑4‑carboxyaldehyde,)11.11公克(0.0535mol)与5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮(5,6‑Dimethoxy‑1‑indanone)10公克(0.051mol)。

再秤取氢氧化钾(KOH)13.46公克(0.2039mol)、水100毫升、溴化四丁铵(Tetrabutylammoniumbromide)8.39公克(0.0255mol)、二氯甲烷(Dichloromethane)80毫升,前述各化合物的莫耳数比如下所示:N‑苯基‑4‑哌啶甲醛:5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮∶氢氧化钾∶溴化四丁铵=1.05∶1∶4∶0.5。

先将氢氧化钾溶于水中,再加入溴化四丁铵、二氯甲烷、N‑苯基‑4‑哌啶甲醛及5,6‑二甲氧基‑1‑茚酮于瓶中,一同搅拌升温,反应温度为38℃,反应时间为1.5小时,其中溴化四丁铵的功能为相转移催化剂(Phasetransfercatalyst)。

2、将水层与有机层分离,取有机层以80毫升的水清洗,水层与有机层分层后,先取有机层以无水硫酸镁除水后,再将其浓缩至干。

3、加入100毫升的甲苯(Toluene)搅拌升温至78℃溶解澄清后,再缓慢降温至68℃有结晶产生,持续搅拌30分钟后,降温至室温,接着冰浴2小时,过滤得到粉体。

过滤后所获取的粉体以氢核磁共振仪器分析检测,该粉体即为多奈哌齐相关物质A,依本方法,可制得的多奈哌齐相关物质A分子量为377.5,其产率可达90%以上且纯度可达98.551%。

应用[1]

利用多奈哌齐相关物质A制备多奈派齐,方法包括有:

取甲苯、多奈哌齐相关物质A、碳酸氢钠、二硫亚磺酸钠及溴化四丁铵混合,获取一多奈哌齐相关物质A混合液;加热前述多奈哌齐相关物质A混合液,再加入水进行反应,获取一经加热的多奈哌齐相关物质A水溶液,其具有甲苯层;自前述经加热的多奈哌齐相关物质A水溶液萃取甲苯层,浓缩至干,获取多奈派齐。

参考文献

[1][中国发明]CN201110103336.7制备多奈派齐的方法