西替利嗪杂质A的制备

背景及概述^[1]

盐酸西替利嗪是选择性组胺H1受体拮抗剂，作为新型抗组胺药，主要用于缓解变态反应性疾病的过敏症状，临床上用于治疗变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏性疾病，具有口服吸收迅速，受体选择性高，临床疗效强，副作用小，安全性好等多方面优点，是治疗过敏性疾病的首选药物。原有工艺通过对1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪（B）与2-氯乙氧基乙腈（A）的缩合、提纯、水解成盐，而制得盐酸西替利嗪粗品。再利用盐酸西替利嗪在丁酮中的微溶性，在丁酮中重结晶精制提纯，而制得盐酸西替利嗪精品。原工艺对生产条件要求比较高，操作复杂；所用化工原料品种多，其易产生西替利嗪杂质A。

制备^[1]

西替利嗪杂质A制备如下：在三口反应瓶中加入哌嗪240g和700ml乙醇，搅拌升温，在60-70℃滴加4-氯二苯氯甲烷96g，滴加完毕后，升温回流4-6小时，反应完毕后得1-(4-氯二苯甲基)哌嗪。

应用^[1]

西替利嗪杂质A还可用作医药合成中间体：

1）向西替利嗪杂质A中加入碳酸钾128g，升温搅拌回流，滴加间甲基氯苄80g进行缩合反应，回流反应4-6h。然后蒸馏尽乙醇，得美克洛嗪，直接进行下步反应。

2）再加入乙醇500ml升温回流，将步骤（2）所得的美克洛嗪溶解，冷却，滴加100ml盐酸（浓度为25重量%）成盐，析晶，过滤得盐酸美克洛嗪。收率为80%，纯度为99.3%。

主要参考资料

[1] CN201210411683.0美克洛嗪的合成方法以及盐酸美克洛嗪的合成方法