PF-06305591的制备

背景及概述^[1]

PF-06305591是一种有效的、高选择性的电压门控钠通道NaV1.8的阻断剂，显示出对Nav1.8通道的活性大于其对其他钠通道如Nav1.5钠通道和河豚毒素敏感性钠通道（TTX-S）的活性，具有许多治疗应用和潜在的治疗应用，可用于治疗疼痛。

PF-06305591对电压门控钠通道NaV1.8的IC50值为15nM，具有良好的临床前体外ADME(吸收、分布、代谢和排泄)和安全性。PF-06305591在NaV选择性，hERG活性，被动渗透性和体外代谢稳定性方面具有极具吸引力的特征。其可由[（1S）-3-氨基-1-（5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-甲基-3-氧丙基]氨基甲酸叔丁酯为原料制备。

制备^[1]

PF-06305591制备如下：将[（1S）-3-氨基-1-（5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基）-2-甲基-3-氧丙基]氨基甲酸叔丁酯溶液（3.07g）在DCM（50mL）和TFA（10mL）中中搅拌3小时。加入饱和NaHCO₃水溶液（100mL），产物用2-MeTHF（4×100mL）萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。使用反相柱色谱法纯化残余物，用0-40％乙腈的水溶液洗脱。将得到的固体在50℃下溶于MeCN（40mL）中，并在使溶液冷却之前添加甲醇。收集得到的白色沉淀，干燥，并进一步用EtOAc（5mL）研磨两次，得到白色固体PF-06305591。¹HNMR（400MHz，MeOD）：δppm1.03（d，3H），1.38（s，9H），2.84（m，1H），4.18（d，1H），7.33（m，1H），7.46（m，1H），7.54（m，1H）。

主要参考资料

[1]IB2013050555W BENZIIMIDAZOLE AND IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS SODIUM CHANNEL MODULATORSNELMODULATORS