地拉韦啶

【背景及概述】^[1][2]

人类免疫缺陷病毒又称为HIV病毒，是导致人类获得性免疫缺陷综合征即艾滋病病毒。HIV属于逆转录病毒，它能够将自己的基因整合到人类的染色体上，利用人类细胞合成病毒蛋白质。这种病毒大量攻击人类免疫细胞，破坏人类的免疫系统，从而引发全身免疫系统的崩溃。艾滋病病毒的潜伏期能够长达几年到十几年，并且具有较强的传染性。艾滋病病毒主要通过三种途径传播：分别是血液传播、母婴传播和性传播。HIV感染者很长一段潜伏期后才会发展成艾滋病病人，最终会由于机体的各种抵抗力下降，稍有感染就会引发严重的炎症反应，往往发展成为恶性肿瘤后，当全身器官多处失能，不能正常维持生命的时候就会死去。艾滋病病毒是一种有包膜的RNA逆转录病毒，其突变率非常高，目前仍然没有哪一种药物能够单一治疗艾滋病，对抗其如此高的突变率。比较有效的治疗方法就是多种药物共同治疗，以应对HIV病毒在不同合成复制时期的不同突变亚型，这种方法是美籍华裔科学家何大一教授发明的鸡尾酒疗法。为了补充和完善鸡尾酒疗法中的用药，科学家们都在共同努力研究抗艾滋病病毒的多种抑制逆转录药物。

地拉韦啶甲磺酸盐（Delavirdine Mesylate）属于双异芳基哌嗪类化合物，商品名为 Rescriptor，化学名为 1-［3-［（1-甲基乙基）氨基］-2-吡啶］-4-［5-［（甲磺酰基）氨基-1 氢-2-吲哚］羰基］哌嗪单甲磺酸盐，分子式是 C₂₂H₂₈N₆O₃S·CH₄O₃S，分子量522.68，为白色或类白色结晶性粉末，无味，具有吸湿性。地拉韦啶由法玛西亚普强（Pharmacia & Upjohn）公司研发生产，美国食品药品管理局（FDA）于 1997 年 4 月通过加速审批程序，成为第二个被批准用于 HIV 感染治疗的非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）药物。地拉韦啶甲磺酸盐副作用少、生物利用度高、吸收快，是用于治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”中典型的第三种或第四种药物。

【规格】^[3]

片剂： l00mg

【用法用量】^[3]

400 mg，口服，每日3次。片剂可分散于水中制成混悬液，与ddI和抗酸药分开间隔1h后服用。

【适应症】^[3]

用于治疗入类免疫缺陷病毒(HIV)感染，常与其他抗逆转录病毒药联用。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

地拉韦啶甲磺酸盐属于非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI），是 HIV-1 的逆转录酶底物的非竞争性抑制剂，通过直接与 HIV 的逆转录酶（RT）发生特异性的结合，从而抑制以 RNA、DNA 为模板进行复制的 DNA 聚合酶的活性，以达到阻断 HIV 病毒复制的目的。地拉韦啶甲磺酸盐对 HIV-1 逆转录酶的抑制具有高效的选择性，其不与 HIV 复制过程中的模板、引物以及脱氧核苷三磷酸盐发生竞争性结合，同时对于 HIV-2 的 RT 和人类的 DNA 聚合酶 α、β 或 δ 也没有抑制作用。另外地拉韦啶甲磺酸盐对于 HIV-1 的 0 类也没有抑制作用。单独使用地拉韦啶甲磺酸盐进行治疗，很快会诱导 HIV 产生耐药株，与其他抗HIV 药物联合使用，会使 HIV 对地拉韦啶的耐药性突变速度减缓。地拉韦啶与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或与 HIV 蛋白酶抑制剂（PI）进行联合使用时，产生交叉耐药性的可能性很少。值得注意的是，地拉韦啶与奈韦拉平联用则可能产生交叉耐药性。

【药代动力学】^[1]

吸收和分布：地拉韦啶甲磺酸盐口服吸收良好，生物利用率高，约为 85％。单次口服剂量100mg，1.17h 后血药浓度达到峰值。表观分布体积 57-77L。本品主要与白蛋白结合，与血浆蛋白结合率约为 98%。HIV-1 感染者服用本品 400mg 每次，每日三次，血药浓度平均峰值基本保持保持在约为（35±20）μM。地拉韦啶的血药面积 AUC 和谷浓度（Cmin）几乎不受食物影响，但食物可使血药浓度（Cmax）几何平均值约下降四分之一。地拉韦啶甲磺酸盐在 HIV 感染者体内的稳态药代动力学研究表明，峰浓度、AUC 及谷浓度都随剂量的增加而增加，地拉韦啶在血液中的浓度-时间曲线呈非线性。地拉韦啶甲磺酸盐不易通过血脑屏障，因此在脑脊液中浓度分布极低，约为血药浓度的0.4％，在精液和唾液中的浓度分别约为血液中药物浓度的2％和6％。地拉韦啶甲磺酸盐的生物利用度与其在水中的溶解度有关，而本在水中的溶解度又与 pH 值有关，当 pH>3 时，会大大降低地拉韦啶的吸收利用率。因此本品应与抗酸剂及去羟肌苷分开使用。

代谢：地拉韦啶甲磺酸盐的代谢途径广泛。在生物体内，地拉韦啶主要是运用细胞色素P4503A(CYP3A)的过程代谢，变成去烷基化的地拉韦啶衍生物。而在生物体外的代谢中，CYP2D6 也参与部分地拉韦啶甲磺酸盐的代谢过程。地拉韦啶的主要途径是 N-去烷基化和哌啶羟基化。地拉韦啶在血浆中的半衰期随着给药剂量的增加而长，半衰期平均约为5.8 h。并且本品对 CYP3A  的代谢产物具有抑制作用，因此本品抑制CYP3A 的活性。地拉韦啶对 CYP2C9、CYP2D6 和 CYP2C19 同样具有抑制作用，抑制作用在停药一周后可恢复。地拉韦啶甲磺酸盐在血浆中的主要成分是地拉韦啶本身和一部分去异丙化物，去烷基化甲磺酸地拉韦定衍生物和吡啶羟基基代谢物为其主要代谢产物。

排泄：51%的地拉韦啶甲磺酸盐转变成的代谢物由尿液排出，44%则由粪便排出，剩余 5%的地拉韦啶甲磺酸盐未发生变化，经由泌尿系统排出。地拉韦啶甲磺酸盐在体内的消除主要是通过肝脏而非肾脏进行，地拉韦啶的肾清除率（CLR)极低。

【不良反应】^[1]

地拉韦啶甲磺酸盐能作用于人体多个器官，影响全身八大系统，即呼吸系统、消化系统、神经系统、运动系统、循环系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统均受其影响。具体影响症状如下： 

1）呼吸系统：胸部充血、支气管炎、胸闷、喉咙肿痛、呼吸困难、鼻出血、咳嗽、咽喉炎、喉痉挛、鼻出血、鼻炎以及鼻窦炎。

2）消化系统：仄食症、口腔溃疡、舌头肿胀、口干、消化不良、食管炎、肠胃胀气、胃食管出血、胃炎、肠炎、十二指肠炎、结肠炎、非特异性肝炎、胰腺炎、直肠紊乱、便秘、腹泻。 

3）神经系统：畏光、耳痛、耳鸣、震颤眩晕、味觉失常、感觉异常、协调失常、焦虑骚动、认知受损、健忘、抑郁症、定向障碍、头晕、狂躁症、幻觉、注意力受损、感觉迟钝、嗜睡、烦乱不安、失眠、妄想症、肌肉痉挛、神经过敏、手足麻痹。 

4）运动系统：关节痛、关节炎、骨痛、四肢痉挛、肌无力、肌痛、肌腱失调、腱鞘炎、肌痉挛。 

5）循环系统：高钾血症、低钙血症、高尿酸血症、低磷酸盐血症、胆红素血症；脂肪酶、谷氨酞基转肤酶、血清淀粉酶、血清肌酸磷酸激酶、血清碱性磷酸酶、血清肌酸酐增多；坏死性脉管炎、贫血、血小板减少、脾脏紊乱、心律不齐、心悸、血管舒张、体位性低血压等。 

6）泌尿系统：肾结石、尿频、尿急、蛋白尿、血尿等。

7）生殖系统：血性精液、附睾炎、子宫不规则出血、性能力受损、阴道念珠菌等。

8）内分泌系统：皮疹、皮炎、荨麻疹、毛囊炎、血管性水肿、嗜酸粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、淋巴结肿大等.

【药物相互作用】^[3]

1. 与氟西汀或酮康唑、奎奴普丁/达福普汀合用，可使本药的浓度升高。

2. 在体外，本药与扎西他滨、齐多夫定、蛋白酶抑制药(U-75875)和重组人干扰素α有协同作用。

3. 与阿司咪唑、特非那定、双氢麦角碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、西沙必利、阿普唑仑、咪哒唑仑和二唑仑合用。因本药抑制CYP3A介导的这些药的代谢，可使这些药的药浓度血升高，引起严重和(或)致命的不良反应，故本药禁止与阿司咪唑等药合用。

4. 与阿夫唑嗪或依立曲坦合用，可能导致后两者过量。其可能机制为本药抑制CYP3A4介导的后两者的代谢。故合用时应谨慎，并建议勿与阿夫唑嗪合用，使用本药后72小时内勿用依立曲坦，且可能需要监测脉搏、血压和心电图。

5. 与阿夫唑嗪或依立曲坦、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝本地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奎尼丁、西地那非、阿托伐他汀、克拉霉素、茚地那韦、华法林、沙奎那韦、利福布汀、利福平或利福喷汀、安普那韦等合用，可使这些药的代谢下降，血药浓度升高，毒性增强。故本药与这些药合用应谨慎，合用时应监测患者可能出现的毒性反应，并可能需减少这些药的剂量。

6. 苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥或卡马西平可诱导本药的代谢，使本药的血药谷浓度显著降低，不推荐本药与这些药合

7. 西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、含铝或镁的制酸药可减少本药的吸收，使本药疗效降低。

8. 可诱导CYP3A4和P-糖蛋白，使非核苷类逆转录酶抑制药的血药浓度降低，并增加抗逆转录病毒药物耐药及治疗失败的风险。

9. 与去羟肌苷合用，可能使两者的生物利用度均降低，故本药至少应在服用去羟肌苷前1小时服用。 

【毒理】^[1]

1. 生殖毒性：健康的雌性大鼠连续性进行给药 14 天，健康的雄性大鼠在交配前连续性进行给药 70 天，均未发现有生殖损害现象。

2. 大鼠怀孕器官形成期间给药，母体出现胚胎毒性，导致胎儿发育迟缓，幼崽存活率降低。哺乳期大鼠进行给药，该大鼠乳汁中会含有地拉韦啶，浓度约为该大鼠血药浓度的 3～5 倍。

3. 兔怀孕器官形成期间给药，母体出现胚胎毒性，出现流产，胎儿畸形等现象，但给药组胎儿畸形发生率与对照组胎儿畸形发生率在统计学意义上没有比较大差别。

4. 地拉韦啶甲磺酸盐对怀孕期妇女的生殖毒性尚未有充分研究对照，怀孕期使用本品需慎重考虑。 

5. 致癌试验：大鼠以耐受剂量给药，未出现致癌现象，而大鼠的耐受剂量的 AUC（血药浓度-时间曲线下的面积）是人类推荐临床使用剂量的 AUC 的 9～12倍。小鼠试验给药 AUC 为人类临床推荐使用剂量 0.2～4 倍时，小鼠肝细胞腺肿瘤发生率上升明显，并且雄性小鼠间叶细胞泌尿膀胱瘤发病率呈增加趋势。

6. 致突变试验：Ames 试验、大鼠肝细胞体外 DNA 合成试验（USD）、人类外周淋巴细胞染色体体外试验、中国仓鼠卵巢细胞体外突变试验、小鼠体内微核试验中，均无致突变现象产生。

【制备】^[1]

以5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料进行催化加氢、磺酰化、水解得到5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸，再与1-[3-(1-乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪缩合得到地拉韦啶，简单可靠，可以较高收率制备高含量地拉韦啶甲磺酸盐反应路线如下：

【主要参考资料】

[1] 李昭. 甲磺酸地拉韦啶的合成新工艺研究[D]. 吉林大学, 2015.

[2] 胡罕平. 地拉韦啶新型抗艾滋病药物的合成[J]. 当代化工研究, 2017 (4): 142-143. 

[3] 1996-2004世界上市新药