去羟肌苷

【背景及概况】^[1][2]

艾滋病是人类免疫缺陷病毒感染人体所得的一种致命性病毒病。人类免疫缺陷病毒主要通过性接触、输血、注射而传染给人，侵入人体后，人类免疫缺陷病毒破坏辅助性T细胞，使得人体免疫功能严重缺损，致使艾滋病患者的抗感染能力明显下降。一些对正常人无明显危害的低毒力微生物如新型隐球菌、巨细胞病毒，寄生虫如卡氏肺囊虫、弓形体等可造成艾滋病患者的致死性感染；另一方面，艾滋病患者恶性肿瘤的发生率也明显增高。目前，对艾滋病的疫苗预防和治疗药物正在研究中。

去羟肌苷的化学名称是2’，3’-次黄嘌呤核苷，是一种人工合成的核苷类药物，与天然腺苷相比，后者的3’-羟基变为氢。去羟肌苷被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物5’-三磷酸双脱氧腺苷。5’-三磷酸双脱氧腺苷抑制HIV逆转录酶，渗入到病毒DNA中，终止DNA链的延长。去羟肌苷是由美国Bristol-Myers Squibb公司开发， 并于1991 年首次在美国上市的一种HIV-1逆转录酶抑制剂。本品通过干扰逆转录酶阻止病毒的复制而使艾滋病患者的CD4 细胞数目增多， 从而延长患者的生存时间和减少致病菌感染发生率。临床已用于不能耐受齐多夫定( AZT )、A ZT治疗无效或无症状HIV感染的艾滋病患者。

【适应症】

去羟肌苷对齐多夫定耐药的HIV病毒株仍有作用。主要适用于不能耐受齐多夫定，或在应用齐多夫定过程中产生耐药性，或病情反复恶化的艾滋病患者。

【规格】^[3]

片剂： 25mg，50mg，100mg，150mg。肠溶胶囊剂0.1g

【用法用量】^[4]

成人体重≥60kg者，每日1次，每次400 mg，餐前30 min或进食2h 后服用；或每日2次，每次200 mg，缓冲粉剂250 mg口服；体重<60 kg者每日2次，每次125 mg口服；或每日1次，每次250 mg顿服，缓冲粉剂每次167 mg，将药粉倒入饮用水中，搅拌2～3 min至完全溶解，立即服用。儿童每日2次，每次120 mg/m²口服。肾功能不全者适当减少用量。服用片剂应充分咀嚼，或在服用前溶解在水中饮用。

【药理作用】^[4]

去羟肌苷为HIV反转录酶抑制剂，在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷而起作用，掺入病毒DNA，使病毒的延长终止。作用机制与齐多夫定相似。不能预防HIV通过性接触或血液污染造成的传染。与其他抗病毒药物联合的鸡尾酒疗法用于治疗I型 HIV感染。

【不良反应及注意事项】^[4]

去羟肌苷严重毒性为胰腺炎，发生率与剂量有关。其他还有乳酸性酸中毒，脂肪变性重度肝肿大，视网膜病变和视神经炎，以及外周神经病变。可有腹泻、神经病变、皮疹或瘙痒、腹痛、胰腺炎、头痛、恶心、呕吐、转氨酶升高、淀粉酶升高、尿酸升高、胆红素升高、脂肪酶升高、贫血、白细胞及血小板缺乏症、脱发、无力、疼痛、寒战和发热、唾液腺炎、腮腺肿大、口干、眼干、高血糖或低血糖。对本品和其他配方成分明显过敏者禁用。有胰腺炎危险因素者避免使用，胰腺炎者禁用。有患肝病危险因素者慎用。服药时定期进行视网膜检查。苯丙酮尿症者、限制钠盐摄入量、肾功能损害者减少用量。与某些药物合用或饮酒，可增加毒性。

【药物相互作用】^[4]

1. 避免饮用酒精类的饮料，因可能增加去羟肌苷的毒性。

2. 与利巴韦林合用，可引起乳酸性酸中毒。

3. 与司坦夫定合用，有导致致命性胰腺炎和肝毒性的危险。

【儿童用药】^[4]

尚未确证去羟肌苷在儿童中使用安全及有效性。

【老年用药】^[4]

以去羟肌苷治疗高于65岁老年HIV患者时引起胰腺炎发病率约10%，而一般患者发病率为5%，高龄老年人服用本品临床人数不足，因此难以确定老年人胰腺炎发病率与一般患者发病率之间的差别，去羟肌苷影响患者肾功能并引起毒性反应，尤其对肾功能不全患者。因此，老年人更容易引起肾功能进一步损害，必须制定合适剂量。

【药物相互作用】^[4]

药物相互作用研究证明以下药物与去羟肌苷没有显著的临床药代动力学影响：氨苯砜、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韦拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韦、司他夫定、磺胺甲基异口恶唑(SMZ)、甲氧苄啶及齐多夫定。其中氨苯砜、奈韦拉平、利福布汀、利托那韦、司他夫定及齐多夫定的研究是多次用药研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基异口恶唑(SMZ)及甲氧苄啶是用单剂量给药研究的，故对稳态血药浓度的影响未知。吸收后会影响胃液中酸度的药物（如酮康唑、伊曲康唑等），至少须在服用去羟肌苷前2小时服用。更昔洛韦：去羟肌苷提前2小时或一起服用，去羟肌苷的稳态AUC提高了111±114%。当去羟肌苷提前2小时服用，更昔洛韦的稳态AUC减少了21±17%；但同时服用没有显著变化。喹诺酮类抗生素：去羟肌苷应在服环丙沙星前6小时或后2小时服用，如同时服用去羟肌苷，间隔时间见喹诺酮说明书。与其它抗病毒药物联用，可使地拉夫定AUC减少20%、茚地那韦84%。为避开此相互作用，地拉夫定或茚地那韦应在服用去羟肌苷之前1小时服用。奈非那韦应在去羟肌苷服用后1小时内服用，此时药代动力学无显著变化。

【药物过量】^[4]

目前尚无去羟肌苷过量服用的解毒药。曾报道患者初始服用10倍的推荐剂量，毒性包括：胰腺炎、周围神经痛、腹泻、高尿酸血症及肝功能损害。虽然血透可清除部分去羟肌苷，但腹膜透析并不能清除去羟肌苷。

【制备】^[1]

具体步骤如下：

1）2-乙酰氧基异丁酰氯溶于乙腈中，降温至-5~0℃，加入金属盐和肌苷，20-25℃下反应至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，搅拌后静置分层为水相和有机相，水相继续用二氯甲烷提取，最后合并有机相，有机相去除二氯甲烷后即为氯化物，氯化物为5-乙酰氧基异丁酰基-2-氯-3-乙酰氧基肌苷和5-乙酰氧基异丁酰基-3-氯-2-乙酰氧基肌苷；

2）将步骤1）得到的氯化物溶于溶剂中，降温至10℃，加入锌粉和冰乙酸，30℃反应至少40min，过滤，滤液用EDTA络合，静置分层为水相和有机相，水相继续用二氯甲烷提取，最后合并有机相，有机相去除二氯甲烷后得油状物，油状物重结晶，过滤，得消除物，消除物为5-O-(2-乙酰氧基异丁酰基)-2，3-双脱氧-2，3-双脱氢-肌苷；

3）将碱性物质加入质子性溶剂中形成pH为12-14的碱性溶液，降温至0-5℃，加入步骤2）的消除物，0-5℃搅拌反应至少 4h，5-10℃静置，过滤得滤饼，滤饼洗涤，过滤，得2，3-双脱氧-2，3-双脱氢肌苷钠盐；

4）2，3-双脱氧-2，3-双脱氢肌苷钠盐溶于溶剂中，加入催化剂，20-25℃下氢化至少10h，浓缩，过滤，得去羟肌苷。

【参考文献】

[1] 高明；朱秋晟；王九；刘沛；王俊臣；殷恒亮；马占波；李翠萍；周启梅；闫冬成；王丽；王学勤；安勇；年蓓蕾；任真.一种去羟肌苷的合成方法. CN201410459870.5 ，申请日2014-09-11

[2] 杨蓓, 郁颖佳, 陶芸莺, 等. 国产去羟肌苷散剂与进口去羟肌苷片剂的人体生物等效性[J]. 中国新药与临床杂志, 2005, 24(9): 701-704.

[3] 临床用药速查手册

[4] 常用新药精汇手册