头孢呋汀的制备

概述^[1]

头孢呋辛为半合成的第二代头孢菌素，对许多革兰阳性和阴性细菌有较强的抗菌活性。革兰阴性的流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属及某些吲哚阳性变形杆菌对本品敏感。本品有较好的耐革兰阴性菌β内酰胺酶的性能，对上述菌中耐氨苄西林或耐代头孢菌素的菌株也有效。铜绿假单胞菌、弯曲杆菌、不动杆菌、沙雷杆菌的大部分菌株、普通变形杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、李司忒菌等对本品不敏感。头孢呋汀为头孢呋辛钠制备过程的原料药。

制备^[1-2]

头孢呋汀制备如下：

(1)向2L氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵407g和三乙胺334ml，5℃下搅拌10min，滴加对甲基苯磺酰氯(457g)的氯仿(1L)溶液，搅拌反应1h，过滤，得SMIF-Ts的氯仿溶液；

(2)将545g7-ACA加入10L氯仿中，搅拌，降温至5℃，加入606g三乙胺和228g三甲基氯硅烷，搅拌30min，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应4h，加入5L蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色10min，过滤，滤液降温至0℃，用2mol/l的盐酸溶液调节pH值至2.5，析出结晶，过滤，冰水洗涤至中性，真空干燥，得7-FCA；

(3)将690g7-FCA加入6L甲醇中，搅拌，降温至-15℃，慢慢加入氢氧化钠(164g)水(6L)溶液，升温至5℃反应1h，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸调节pH值至2.5，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色10min，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩至原体积的三分之一，加入2L石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥，得7-FHCA；

(4)将500g7-FHCA加入6L丙酮中，搅拌溶解，冷却降温至5℃，慢慢加入494g三氯乙酰异氰酸酯，同温反应1h，加入碳酸氢钠(462g)水(5l)溶液，升温至45℃反应4h，冷至室温，调节pH值至8.0，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值至2.5，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得头头孢呋汀。

主要参考资料

[1]内科学·第三卷

[2]CN201610680936.2一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂