依普利酮EP杂质B的制备方法

背景及概述^[1]

依普利酮（Eplerenone，I）是由辉瑞/法玛西亚公司开发的新一代选择性醛固酮拮抗剂，用于治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，依普利酮也有良好的降压效果。依普利酮EP杂质B是依普利酮制备过程中可能产生的杂质。

制备^[1]

依普利酮EP杂质B制备如下：2g(4.8mmol)9，11α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸氢7-甲酯，γ-内酯加入3.3ml(14.4mmol)25％甲醇钠的甲醇溶液。得到的黄色悬浮液加入到50℃。固体不溶解。向混合物中加入3.3ml甲醇(Aldrich无水)。混合物加热到回流条件(65℃)并且变得均匀。30分钟后固体沉淀阻碍搅拌。加入大约25ml无水甲醇，混合物转移到100ml烧瓶中。混合物在回流条件下搅拌16小时，此时混合物是黑色和均匀的。混合器冷却到25℃并加入70ml3N盐酸(放热)。向冷的混合物中加入几克冰并且连续用25ml二氯甲烷将溶液萃取两次。黑色溶液用硫酸钠干燥并通过2.5cm硅胶垫(E.Merck，70-230目，60埃孔度)过滤。用100ml二氯甲烷洗脱二氧化硅。然后真空浓缩洗脱的二氯甲烷，得到1g棕色泡沫，其通过加入乙酸乙酯而结晶。用100ml10％乙酸乙酯/二氯甲烷将二氧化硅垫洗脱第二次，浓缩洗脱的溶液，得到650mg棕色泡沫物。薄层色谱(E.Merck60F-254硅胶0.25mm，甲苯/乙酸乙酯(1∶1，v/v))表明两个样品中都存在9，11α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸氢7-甲酯，γ-内酯和9，11α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7β，21-二羧酸氢7-甲酯，γ-内酯，但是在个样品中存在非常少的7α-羧基差向异构体。个样品用热的乙酸乙酯(77℃)研制并使冷却到25℃。然后过滤混合物，得到400mg灰白色固体依普利酮EP杂质B，mp.254-258℃。H，13C和13C-APT和设计的结构相吻合。通过HPLC(ZorbaxSB-C8150×4.6nn，2ml/分钟，isocratic40∶60(v/v)A∶B，A＝乙腈/甲醇(1∶1)，B＝水/0.1％三氟乙酸，在210nm处检测)(HPLC表明98.6面积百分比)和通过TLC(甲苯-乙酸乙酯1∶1，v/v)证实样品中残留少量乙酸乙酯但是没有起始物。415.2处M+H的FAB-MS证实分子量是414。

1HNMR(400MHz，次氯仿)δ0.95(s，3H)，1.50(s，3H)，1.45(m，3H)，1.55-2.7(m，15H)，2.85(t，J＝13，1H)，3.25(d，J＝6，1H)，3.65(s，3H)，5.78(s，1H).

主要参考资料

[1] (CN1253564)9，11-环氧甾族化合物和其中有用的中间体的制备方法