沙丁胺醇EP杂质G的制备方法

背景及概述^[1]

沙丁胺醇(salbutamol)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，由美国Sepracor公司开发，其气雾剂于1999年在美国上市，商品名为Xopenex。沙丁胺醇对肾上腺β2受体有高度选择性，具有较强的支气管扩张作用，临床上多用于治疗支气管痉挛。沙丁胺醇EP杂质G为沙丁胺醇合成过程中可能产生的杂质。

制备^[1]

沙丁胺醇EP杂质G制备如下：

1)2-溴-4-羟基苯乙酮(2b)的合成

在1000mL三口瓶中，加入已研磨好的溴化铜44.60g(0.20mol)和乙酸乙酯350mL，加热搅拌回流。将4-羟基苯乙酮(1b)13.60g(0.10mol)溶于三氯甲烷300mL中，滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续反应5h，TLC监测至原料反应完毕(展开剂:石油醚-乙酸乙酯，体积比5∶1)。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，得到20.42g棕黑色固体粉末。将所得固体经过硅胶柱分离纯化得到淡粉色固体粉末19.29g，收率90.5%，mp124～126℃。

2)1-(4-羟基苯基)-2-N-(1-苄基)-N-叔丁氨基乙酮(3b)的合成

向500mL反应瓶中加入2-溴-4-羟基苯乙酮(2b)19.29g(0.09mol)和丁酮180mL，搅拌下加入N-苄基叔丁基胺29.24g(0.18mol)，加热回流反应5h，TLC监测至原料反应完毕(展开剂:石油醚-乙酸乙酯，体积比5∶1)。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到橙黄色油状液体。将油状液体用0.1mol·L－1盐酸调节pH值2～3，用乙醚100mL萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7～8，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥。过滤，旋转蒸发除去溶剂后得到橙黄色油状液体22.50g，收率84.2%，未经纯化直接投入下一步反应。取样品1.0g，经硅胶柱色谱纯化得油状物0.82g。

3)1-(4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙酮(4b)的合成

将1-(4-羟基苯基)-2-N-(1-苄基)-N-叔丁氨基乙酮(3b)17.40g(0.06mol)加入250mL反应瓶中，加入甲醇130mL，搅拌溶解，加入质量分数10%的Pd-C10.00g(含水65%)，常压氢化，TLC监测至原料全部反应完毕(展开剂:二氯甲烷-甲醇，体积比5∶1)。过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得黄色黏稠状固体，用95%乙醇重结晶，得到黄白色粉末9.01g，收率73.8%，mp150～152℃。

4)1-(4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇(杂质B)的合成

向100mL反应瓶中加入1-(4-羟基苯基)-2-叔丁氨基)乙酮(4b)1.01g(0.05mol)，加入甲醇30mL，室温搅拌溶解，分3次加入硼氢化钠1.13g(0.30mol)，TLC检测至原料反应完毕(展开剂:二氯甲烷-甲醇，体积比5∶1)。减压浓缩得淡黄色固体，用0.1mol·L－1盐酸调pH值为5～6，再用氨水反调pH9，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压得到白色固体0.69g，收68.2%，mp113～115℃。

主要参考资料

[1] 沙丁胺醇中两种杂质的合成