盐酸曲美他嗪

发布日期:2018/5/24 14:54:19

【背景及概况】^[1][2][3]

随着临床医师对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的认识逐渐深入，其治疗方法也在不断进展，保守的药物治疗（如抗血小板、溶栓、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂、调脂疗法）和介入治疗成为目前治疗冠心病的主要方法。但上述药物主要是通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡，间接发挥心肌保护作用，故治疗后仍有患者留有心力衰竭的症状或体征，临床疗效受到一定限制。

盐酸曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。大量基础研究证实，盐酸曲美他嗪能减少细胞内H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。其良好的药物学效应，受到临床医师的日益青睐。盐酸曲美他嗪作为一种新型改善心肌能量代谢药物，在心力衰竭中的治疗效果已经得到肯定，无明显毒副作用，治疗耐受性好，安全可靠，值得临床推广应用。但是，对于治疗患者的心律失常，改善患者的病死率以及长期应用的不良反应等临床资料较少，还有待进一步的研究。

【规格】^[4]

盐酸曲美他嗪片：20 mg。

【用法用量】^[4]

24小时60 mg，每日3次，每次1片，三餐时服用。

【适应症】^[4]

盐酸曲美他嗪适用于心绞痛发作的预防治疗，眩晕和耳鸣的辅助对症治疗。

【作用机理】^[1]

盐酸曲美他嗪通过降低游离脂肪酸的氧化速率，更有效地控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持 ATP 的产生和缺血心肌细胞的能量代谢及收缩功能，从而发挥对心肌的代谢性保护作用；同时改善线粒体呼吸链的氧供，降低细胞内 Na⁺、Ca²⁺超载，减少心肌细胞内 H⁺的聚集，减轻细胞内酸中毒；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建，保护膜结构。因此，这种心肌保护效应与血流动力学改变无关，而是显著改善缺血后的机械功能。事实上，在发现了盐酸曲美他嗪具有抗心绞痛的作用。除此之外，盐酸曲美他嗪还能发挥对心肌细胞线粒体的保护作用。线粒体内Ca²⁺超载可引起膜通透性改变，导致线粒体肿胀，造成细胞不可逆的损伤。当再灌注时，大量氧供虽能使线粒体呼吸链功能有所恢复，但也可引起大量氧自由基产生，Ca²⁺超载可激活磷脂酶，进一步加重膜损伤。相关研究证明，盐酸曲美他嗪能减轻线粒体内钙超载，保护线粒体的氧化供能功能，抑制Ca²⁺引起的线粒体肿胀；盐酸曲美他嗪可通过提高自由基清除酶活力，抑制氧自由基对细胞膜脂质过氧化反应，稳定膜的结构，减少细胞内酶的漏出，发挥对心肌缺血的保护作用。最新研究显示，对线粒体呼吸链复合物 2 的温和抑制作用，是盐酸曲美他嗪发挥作用的机制之一。

【注意事项】^[4]

1. 盐酸曲美他嗪不能排除致畸的危险，避免在妊娠期间服用。

2. 哺乳期妇女在治疗期间应暂停哺乳。

3. 盐酸曲美他嗪不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定型心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几日的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整。

【不良反应】^[4]

盐酸曲美他嗪又罕见胃肠道不适，恶心、呕吐，本品可能会发生过敏反应。

【临床应用】^[2]

1.冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛

稳定型心绞痛是由于心肌需氧与供氧之间暂时失去平衡而发生心肌缺血的结果，盐酸曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛，对23项随机研究进行荟萃分析，与安慰剂相比，盐酸曲美他嗪能减少每周心绞痛发作次数及硝酸酯类药物的用量，延长ST段下降1mm的运动时间。与其他抗心绞痛药物比较，盐酸曲美他嗪至少与β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂同样有效，甚至有小样本临床试验显示，盐酸曲美他嗪比硝酸酯类更有效。盐酸曲美他嗪不论是单用还是联合其他药物应用，对稳定型心绞痛治疗均有效。欧洲心脏病学会、美国心脏病学会/美国心脏学会都在各自的《稳定型心绞痛治疗指南》中明确指出，盐酸曲美他嗪用于治疗稳定型心绞痛。

2.冠状动脉血运重建

近年来，盐酸曲美他嗪在冠状动脉血运重建术中的心肌保护作用屡见报道。在一项单中心、前瞻性、随机研究中将266例行单支血管经皮冠状动脉介入治疗的心绞痛患者分为对照组和治疗组，术前，治疗组口服盐酸曲美他嗪60mg，术前及术后6、12、18、24h监测肌钙蛋白Ⅰ浓度，结果两组术后肌钙蛋白Ⅰ均有升高，但在术后各个时间点上，治疗组平均肌钙蛋白Ⅰ浓度均显著低于对照组。在其他一些小样本试验中，预先给予盐酸曲美他嗪治疗，不论是在术中还是术后，平均ST段抬高、ST段抬高、平均T波振幅、T波振幅均显著低于对照组；且心绞痛发作时间、心绞痛缓解时间方面也显著优于对照组。

3.急性心肌梗死

将合并2型糖尿病的发病< 24h的急性心肌梗死患者52例，随机分为治疗组和对照组，治疗组在标准治疗基础上加用盐酸曲美他嗪70mg/d，共30d，结果，进行溶栓治疗的患者，盐酸曲美他嗪组的院内病死率显著低于对照组（5.9%比35.7%，P= 0.006），心肌梗死再发率也显著低于对照组（17.6%比21.4%）；而非溶栓治疗患者，两组无统计学差异。对44例急性心肌梗死患者运用亚极量运动试验方法评价盐酸曲美他嗪对急性心肌梗死的作用，用药5d后行次极量运动试验；虽然用药时间不长，但治疗组患者的运动耐量却明显优于对照组；治疗组中只有18.1%的患者ST段在试验中下移，而安慰剂组为38.6%（P= 0.018），治疗组ST段下移1mm时间（P< 0.031）和运动持续时间（P< 0.025）均较对照组明显延长，说明盐酸曲美他嗪能在短期内改善心肌梗死患者的运动耐量。

4.慢性心力衰竭

慢性心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段。心肌细胞能量代谢异常在慢性心力衰竭发展中的作用，以及通过改善心肌能量代谢异常这一途径治疗慢性心力衰竭的可能性受到人们的关注。一项长达4年的追踪研究证实，在传统治疗基础上加用盐酸曲美他嗪（20mg3次/d）能明显提高慢性心力衰竭患者左室射血分数，减少心力衰竭患者住院治疗次数，改善全因病死率。运用双盲、交叉设计的方法将12例心力衰竭患者随机分成安慰剂组和治疗组，所有患者均标准运用血管紧张肽转化酶抑制剂、β-受体阻滞剂、长效硝酸酯类药物和利尿剂，治疗组加用盐酸曲美他嗪，90d为1周期对心功能情况予以评估。结果，治疗组纽约心脏病协会心功能分级和左室射血分数均明显改善，磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值较对照组增加了33%。磷酸肌酸/三磷酸腺苷比值作为一项心肌能量代谢指标，对心力衰竭患者的预后有一定的预测作用。心肌细胞内高能磷酸盐水平的升高，可能是盐酸曲美他嗪改善心力衰竭患者左心室收缩功能的原因。

5.糖尿病伴缺血性心肌病

糖尿病使心肌细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解能力下降，对脂肪酸的过度应用则使缺血性损害进一步加重，因此，运用心肌代谢药物对抗心肌缺血的不良后果被寄于希望。在共纳入580例糖尿病伴缺血性心肌病患者的DIETRIC研究中，治疗组患者在常规药物治疗基础上加用盐酸曲美他嗪（20mg，1次/8h），随访6个月，治疗组心绞痛发作次数及每周硝酸酯类药物的用量次数均较对照组明显减少，运动耐量时间和ST段下移1mm时间明显延长。对缺血性心肌病和高血压合并2型糖尿病患者运用盐酸曲美他嗪治疗，发现患者心肌灌注缺损明显减少，199Tl清除率提高，运动实验过程中总体运动表现明显改善，而对照组患者则没有相应的改变。盐酸曲美他嗪能改善糖尿病心肌病患者的左心室收缩功能和功能耐量，可能与其对心肌细胞的直接保护作用转化为异常心肌收缩的改善和能量耐量的改善有关，从而提高患者的生活质量。

6.其他

盐酸曲美他嗪对比剂肾病是使用碘化造影剂的一个严重并发症，目前已成为医院获得性肾衰竭的第3大原因，发生率约为7%。有研究显示，心脏造影较非心脏造影，对比剂肾病的发生率高，常规水化治疗有一定的预防作用，但疗效有限。冠状动脉粥样硬化性心脏病伴勃起功能障碍的患者如果使用硝酸酯类药物将无法加用5型磷酸二酯酶抑制剂，因为两药合用有引起致命性低血压的危险。对38例慢性稳定型心绞痛伴勃起功能障碍的患者进行研究发现，应用盐酸曲美他嗪联合西地那非，控制性活动期间的缺血发作优于硝酸酯类药物加安慰剂，对于需要5型磷酸二酯酶抑制剂治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病伴勃起功能障碍的患者，盐酸曲美他嗪可以安全地替代硝酸酯类药物。此外，盐酸曲美他嗪还能改善X综合征患者的症状，提高冠状动脉扩张症患者的左心室动能，减缓化疗药物对心脏的不良反应等作用。

【合成】^[5]

盐酸曲美他嗪以相对廉价的六水哌嗪为起始原料，经酰化、Mannich反应、水解和成盐反应制得盐酸盐酸曲美他嗪，总收率为29.2％，经 HPLC检测纯度为98.5％。该合成方法成本较低、操作简便、条件温和，适于工业生产。合成路线如图：