维生素b9的临床应用

背景及概述^[1]

一种水溶性维生素，因绿叶中含量十分丰富而得名，又名喋酰谷氨酸。在自然界中有几种存在形式，其母体化合物是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分结合而成。叶酸含有1个或多个谷氨酰基，天然存在的叶酸大都是多谷氨酸形式。叶酸的生物活性形式为四氢叶酸。叶酸为黄色结晶，微溶于水，但其钠盐极易溶于水。易溶于乙醇。在酸性溶液中易破坏，对热也不稳定，在室温中很易损失，见光极易被破坏。叶酸在体内有主动吸收和扩散被动吸收两种方式，吸收部位主要在小肠上部。还原型叶酸的吸收率较高，谷氨酰基愈多吸收率愈低，葡萄糖和维生素C可促进吸收。吸收后的叶酸在体内存于肠壁、肝、骨髓等组织中，在NADPH参与下被叶酸还原酶还原成具有生理活性的四氢叶酸(THFA或FH4)，参与嘌呤、嘧啶的合成。因此叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用。缺乏时可致红细胞中血红蛋白生成减少、细胞成熟受阻，导致巨幼红细胞贫血。人类肠道细菌能合成叶酸，故一般不易缺乏。当吸收不良、代谢失常或长期使用肠道抑菌药物时，可造成叶酸缺乏。此外，叶酸还广泛存在于动植物性食品中，含量丰富的有：内脏、蛋、鱼以及梨、蚕豆、甜菜、菠菜、菜花、芹菜、莴苣、柑橘、坚果类和大豆类食品。人体每日摄入叶酸量维持在每天3.1μg/kg时，体内即可有适量叶酸储备;孕妇每日叶酸总摄入量应大于350μg;婴儿的安全摄入量按kg体重计与成人相似，即每日3.6μg/kg能满足生长与维持正常血象的需要。

临床应用^[2-3]

1. 预防神经管畸形(NTD)

NTD在美国是患病率位居第2位的先天性畸形，仅次于心脏畸形，有较高并发症发病率和死亡率。叶酸补充剂和膳食强化可减少了这类畸形的发生和再发，并被推荐用于计划妊娠的女性。尽管如此，据估计现在全世界范围内仅有15%～25%的叶酸可预防的脊柱裂和无脑畸形能通过补充叶酸制剂和食物叶酸强化计划进行预防。补充叶酸制剂可以降低NTD的风险，其机制可能是通过补充叶酸预防了营养缺乏，以及克服叶酸盐代谢的破坏，这种破坏与叶酸相关基因的潜在遗传变异有关。叶酸可促进细胞增殖而直接影响神经管闭合，或者叶酸可能参与了控制神经管闭合的基因表达的表观遗传调控。补充的剂量(0.4～5.0mg)取决于女性的风险状态。有NTD妊娠史的女性和那些使用可导致NTD发生的抗癫痫药(如丙戊酸、卡马西平)的女性在下一次妊娠中生育NTD患儿的风险最高。推荐这些女性在围妊娠期补充叶酸(4～5mg)以降低出现或再次出现NTD婴儿的风险。围妊娠期补充叶酸可降低大约70%再次出现NTD患儿的风险。建议女性不要试图通过服用含叶酸的各样多种维生素剂来达到每日的叶酸剂量，因为这样有可能使摄入的其他维生素(如维生素A)达到有害水平。研究表明，即使摄入足够的叶酸也不能完全预防所有的NTD病例，如早期妊娠血糖控制不佳的糖尿病女性、遗传性综合征相关的NTD以及有相关免疫因子的女性(出现叶酸受体的抗体)。

2. 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是甲硫氨酸向半胱氨酸转化过程中形成的一种中间氨基酸。同型半胱氨酸尿症或严重高同型半胱氨酸血症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特点是血浆和尿液中同型半胱氨酸浓度大幅上升。同型半胱氨酸尿症的临床表现包括发育迟缓、骨质疏松症、眼部异常、血栓栓塞性疾病，以及过早出现的严重动脉粥样硬化。血浆同型半胱氨酸不太显著的升高更常见得多，发生于5%～7%的人群中。研究表明，轻度高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化性血管疾病和复发性静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)的一个独立危险因素。血液中同型半胱氨酸的水平升高可能反映了缺乏叶酸、维生素B6和/或维生素B12。尤其是血浆叶酸和维生素B12的水平，是同型半胱氨酸浓度的强有力决定因素。同型半胱氨酸水平与叶酸的消耗呈负相关，在叶酸摄入量超过400μg·d－1时达到稳定基线水平。在一个纳入1041例老年受试者的人群中评估了维生素缺乏症在高同型半胱氨酸血症发病机制中的重要性。2/3的同型半胱氨酸水平升高患者的叶酸、维生素B12或5－磷酸吡哆醛(维生素B6的辅酶形式)血浆浓度低于正常。叶酸摄入量低以至引起血浆同型半胱氨酸水平升高可能在普通人群(尤其是适量饮酒人群)中相对普遍。美国食品药品监督管理局要求在所有的强化谷物制品中强化叶酸这一规定的结果。在血液测试中发现接受叶酸强化后的患者血液中叶酸浓度明显较高，而同型半胱氨酸的浓度较低。此外，高同型半胱氨酸浓度(＞13μmol·L－1)的患病率由强化前的18.7%降至强化后的9.8%。其他支持叶酸和可能的维生素B6在高同型半胱氨酸血症中作用的证据来自一项试验，该试验将167例过早出现动脉粥样硬化血栓形成疾病患者的158例健康同胞兄弟姐妹随机分配至叶酸(5mg·d－1)和维生素B6(250mg·d－1)组或安慰剂组;大部分这些同胞及所有患者都有蛋氨酸负荷后高同型半胱氨酸血症。经过2年的随访，维生素补充组的空腹和蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸的水平显著降低，分别由14.7和64.9μmol·L－1降至7.4和34.9μmol·L－1，而接受安慰剂治疗组无改变。

3. 癌症

叶酸盐缺乏可能通过降低蛋氨酸的利用度和干扰正常DNA甲基化而导致DNA合成异常和癌变。生物学证据和观察性证据表明，对于某些风险人群摄入足量的叶酸盐也许可预防癌症，但随机试验尚未证实补充叶酸有任何收益，且已提出了造成伤害的可能性。2013年，一项meta分析纳入了关于结直肠腺瘤患者使用叶酸的随机试验(3项试验，n=2652)和关于使用叶酸预防心血管疾病的随机试验(10项试验，n=46969)，结果在平均时间为5.2年的治疗期间，被分配至叶酸组或安慰剂组的患者在总体癌症发病率上的差异无统计学意义(7.7%vs7.3%，ＲＲ=1.06，95%CI：0.99～1.13)，特定癌症的发病率差异也无统计学意义，包括大肠癌、前列腺癌、肺癌或乳腺癌。上述试验中采用的叶酸剂量为0.5～5.0mg·d－1。该试验的一个局限是干预的平均持续时间(5年)较短，可能不足以确证叶酸补充的长期获益或损害。此外，试验并未说明基础营养状况和其他预防措施。由于证据不确定，我们推荐不能以单纯降低癌症风险为目的而补充叶酸。还有一项研究(aspirin/folatepolyppreventionstudy)的次要分析显示，膳食补充叶酸与前列腺癌发病率增加相关。作为一项评估结直肠息肉化学预防的试验的一部分，643例被随机分至叶酸组(1mg·d－1)或安慰剂组的可评估男性中，诊断出34例组织学上确诊的前列腺癌病例。中位随访7年时，叶酸组中前列腺癌10年发病率为9.7%较安慰剂组的3.3%明显增高。然而，基线膳食叶酸摄入较高的男性中前列腺癌的风险并没有增加。该试验中前列腺癌的总体病例数有限，需要额外研究来了解叶酸与前列腺癌发生的关系。

4. 长期大量饮酒患者

长期饮酒者常出现维生素B1、叶酸、铁及维生素B6缺乏。中度至重度酒精使用障碍人群出现脂溶性和水溶性维生素缺乏。出现维生素缺乏的风险随酒精摄入水平增加而增加。一些维生素缺乏的症状(如韦尼克脑病)直至疾病晚期才会在临床上表现出来：苍白、角化过度和皮炎、瘀斑和舌炎(叶酸和维生素B12缺乏)，有2/3的酗酒者存在由吸收不良、摄入减少和尿排泄增多引起的叶酸缺乏。这可引起大细胞性贫血和肠吸收不良。建议以400μg·d－1的剂量补充叶酸。

5. 癫痫合并妊娠

对于癫痫女性患者，血清叶酸水平低与发生胎儿畸形的风险增加独立相关。尚未最终确定对于接受抗癫痫药物(AED)的女性补充叶酸能否预防胎儿神经管缺陷。然而，动物研究显示，丙戊酸和苯妥英可降低某些形式的叶酸的浓度，可能引起神经管缺陷。一项观察性研究纳入癫痫女性患者，发现报告妊娠前开始补充叶酸的女性与报告在妊娠较晚时间才开始补充叶酸的女性相比，神经管缺陷的发生率相似。2009年，美国神经病学学会和美国癫痫学会指南指出，尚无足够数据确定补充叶酸的剂量大于0.4mg是否更有益。而美国妇产科医师学会推荐，对于有生育神经管缺陷后代的风险的女性(包括使用AED的女性)，每日补充叶酸4.0mg，更高剂量的叶酸不会导致药物不良反应。对于正计划妊娠的使用丙戊酸或卡马西平的癫痫女性患者，在妊娠前接受1～3个月的叶酸补充剂并在整个妊娠早期也应接受叶酸补充剂，以降低胎儿发生神经管缺陷的风险，妊娠时应避免使用丙戊酸。对于正在使用其他AED(并不会导致发生神经管缺陷的风险较高)的女性没有计划妊娠但处于育龄期的女性，应该使用更标准的较低剂量叶酸(0.4～0.8mg·d－1)。对于妊娠期间使用AED的女性，母体补充含有叶酸的多种维生素并不会降低发生先天畸形(心血管缺陷、唇腭裂、泌尿道缺陷)的风险。

6. 炎症性肠病(IBD)中的营养缺乏

IBD患者，尤其是那些克罗恩病(CD)患者，由于营养素摄入或吸收减少和/或丢失增加而有多种营养缺乏的风险。较早期的病例系列研究发现，有20%～60%的成人IBD患者存在叶酸缺乏，而在最近10年的研究中叶酸缺乏已不常见］。IBD患者的膳食常常叶酸含量不足。除此之外，使用柳氮磺吡啶治疗可能会加剧叶酸缺乏，因为该药物的磺胺部分能在肠腔内与叶酸结合，从而导致叶酸不被吸收。但其他氨基水杨酸类药物(如美沙拉秦)并不会导致叶酸缺乏。用甲氨蝶呤(一种叶酸拮抗药)治疗也会导致叶酸缺乏。叶酸缺乏可能会促进IBD患者发生贫血。对于用柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤治疗的IBD患者及实验室筛查时发现血清叶酸水平低的其他IBD患者，通常推荐补充叶酸。然而，目前支持对上述两种情况以外的其他IBD患者补充叶酸的证据不足。

7. 甲氨蝶呤治疗患者中补充叶酸治疗

所有接受甲氨蝶呤(MTX)治疗的患者都应使用叶酸1mg·d－1或者每周补充亚叶酸(外消旋亚叶酸2.5～5.0mg或L－异构亚叶酸1～2mg)以预防血液系统和其他药物不良反应。每日使用叶酸或者每周补充亚叶酸也能预防血浆同型半胱氨酸浓度增加，如未补充则MTX治疗将会引起其浓度增加。没有明确的理论依据表明，在MTX给药当日不能给予叶酸，因为二者通过不同的途径进入细胞。体外实验数据表明，柳氮磺吡啶能够通过阻断还原叶酸载体蛋白的作用，从而干扰细胞对MTX的摄取，而还原叶酸载体的作用包括转运叶酸盐主要的循环形式(即5－甲基四氢叶酸和5－甲酰四氢叶酸)以及叶酸。这一发现的临床意义还不清楚，但是MTX与柳氮磺吡啶联用会减弱MTX的效果，以及引起或加剧细胞内叶酸缺乏的可能性，均已被提出为可能的重要药物相互作用，需要进一步研究。

8. 丙酮酸激酶(PK)缺乏症

先天性非球形红细胞慢性溶血性贫血最常见的一种病因，由一种红细胞酶缺乏导致。该病是由红细胞PK缺乏导致的常染色体隐性遗传病。尽管导致PK缺乏的基因频率低于导致葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的基因频率，但是遗传G6PD缺乏的绝大多数患者不出现急性或慢性溶血，而在PK缺乏的患者中常见不同程度的慢性溶血。这一疾病或其他慢性溶血性疾病中的红细胞转换率增高可能会导致叶酸缺乏。叶酸价格便宜且安全，在这种情况下没有叶酸补充的禁忌证。作为常规预防，应预防性补充口服叶酸(1mg·d－1)，以避免出现叶酸缺乏。

9. 叶酸在高血压预防和治疗作用

多种饮食调整对高血压治疗有益，包括减少钠摄入、避免过量饮酒、超重或肥胖者减轻体重，以及饮食中富含水果、蔬菜、豆类和低脂奶制品但少含零食、甜食、肉及饱和脂肪3项大型前瞻性队列研究和几项随机试验均显示，叶酸摄入量与血压或高血压呈负相关。在一项纳入12项随机试验的meta分析中，与给予安慰剂相比补充叶酸(≥5mg·d－1)显著降低了收缩压(2.0mmHg)，但不降低舒张压。

主要参考资料

[1] 卫生学大辞典

[2] 叶酸的临床应用现状

[4] 您了解B族维生素的功效吗