胞磷胆碱治疗血管性认知功能障碍的临床应用

随着人口的老龄化加剧，认知功能障碍已成为影响中老年人健康和生活质量的重要疾病。认知功能障碍泛指各种原因导致的不同程度的认知功能损害，从轻度认知功能损害到痴呆，其临床表现包括记忆障碍，失语、失认、失用及视空间障碍等。认知功能障碍的分类主要有血管性、退行性、以及由外伤、感染、肿瘤等原因所引起的认知障碍。其中，血管性认知功能障碍临床最为常见，并且目前尚缺乏有效的治疗方法。老年患者认知功能损害的一个主要原因是慢性脑血管病，也称作脑供血不足，其最严重的表现是血管性痴呆。汇总分析国内、外发表的多项随机对照试验及系统评价证据提示，胞磷胆碱在治疗血管性认知功能障碍方面具有较为明显的作用。

胞磷胆碱（Citicoline，CDP-choline，cytidine-5-diphosphocholine）是合成卵磷脂的前体，而卵磷脂是细胞膜的关键成分。当外源性给予时，胞磷胆碱可促进卵磷脂的生物合成，减轻细胞膜的破坏，修复细胞膜结构，降低游离脂肪酸的浓度，具有明显的神经保护作用。另外，胞磷胆碱可增加中枢神经系统的去甲肾上腺素和多巴胺水平，没有明显毒副作用。提示胞磷胆碱可用于治疗血管性、退行性及各种原因所造成的认知功能障碍。胞磷胆碱给药途径有静脉滴注、肌肉注射和口服。口服吸收完全，与静脉滴注的生物利用度相似。胞磷胆碱治疗血管性认知功能障碍方面的临床研究近年来尤其活跃，文献检索到相关试验59篇，其中国外文献20余篇。

Secades JJ等进行了一项包括100名慢性脑血管病患者的双盲研究，比较了胞磷胆碱1 g·d-1×28 d与安慰剂的治疗效果。结果显示，治疗结束后胞磷胆碱治疗组患者在汉密尔顿抑郁量表、心理学和观察测试中的得分均有显著提高（P>0.05）。由此得出，胞磷胆碱能显著提高这些患者知觉-运动能力和注意力，还具有稳定患者行为功能的作用。文献在各自的研究中得到了相似的结论。患有广泛的脑血管病的患者用胞磷胆碱治疗能获得的临床和行为学预后。

García-Cobos R等开展了一项双盲、交叉设计的研究来评估胞磷胆碱治疗脑供血不足的老年患者的疗效和耐受性。该研究共入组111名患者，平均年龄（74.6±6.9）岁，临床诊断为老年性脑供血不足。经过服用安慰剂的洗脱期之后，将患者分为2个平衡组，Ⅰ组患者口服胞磷胆碱600 mg·d-1，共5周，然后再服用5周的安慰剂，换药期间要经历一段服用安慰剂的洗脱期；Ⅱ组患者的服药次序与Ⅰ组相反。分别于2、7、9、12周对患者进行评估。结果发现，胞磷胆碱能显著提高患者的临床表现，胞磷胆碱治疗组患者的6种测试（数字回忆、迷宫试验、数字连线测试、神经精神评估量表（NAS）、老年观察量表（NAB）、老年临床评估量表（SCAG））中，有5项的得分在治疗后比治疗前显著提高。组间比较仍显示出胞磷胆碱疗效显著（P>0.05），详见表1。

另外，该研究没有发现与治疗药物相关的严重毒副作用。这些研究结果为应用胞磷胆碱治疗老年性脑供血不足及其在老年患者中出色的耐受性提供了依据。

Fioravanti M等应用PET（正电子断层显像）技术发现，接受胞磷胆碱治疗（1 g·d-1×1周，静脉滴注）的血管性痴呆患者的认知功能改善与脑血流的明显增加相关。

系统性回顾文献分析了胞磷胆碱对患有慢性脑部疾病的老年患者的认知、情感和行为障碍的疗效。其果显示，胞磷胆碱对患者的注意力没有影响，相反，对记忆和行为有显著的改善作用。临床总体印象评估中，与安慰剂组患者相比，胞磷胆碱组患者有改善的比值（OR）为8.89[5.19；15.22]。笔者认为，胞磷胆碱治疗记忆和行为障碍是有效的，并且，对于继发于脑血管病的认知功能损害的疗效得到了更多患者的认同。

2011年《Stroke》杂志发表，针对多发梗死性痴呆患者一项临床试验，共入选347例患者，随机分为治疗组（n=172例），安慰剂组（n=175例），胞磷胆碱1g/qd，治疗6个月，评价患者的认知功能，治疗结果显示在第1个月，6个月，一年时治疗组各项认知功能评价均优于安慰剂组。

2012年AAIC（Alzheimer’s Association International Conference ）发表，IDEALE研究，349例65岁以上轻度认知功能障碍的老年患者，随机分为治疗组（n=265例），安慰剂组（n=84例），治疗组500mg/bid,共治疗6周。评价患者MMSE评分的改善，试验结果显示，较对照组，思考林可明显提高患者MMSE评分,改善患者的记忆、认知功能。

大量的胞磷胆碱治疗认知功能障碍和痴呆的研究均证实胞磷胆碱具有改善认知和行为的作用。该药对于轻度认知功能障碍[9]和轻度认知障碍伴有慢性脑血管病的患者疗效更佳。另外，胞磷胆碱对神经生理和神经免疫的改变是有益的。

结论

胞磷胆碱是细胞膜结构性磷脂（尤其是卵磷脂）生物合成中必不可少的中间体，外源性给予胞磷胆碱可促进细胞膜磷脂的合成，促进大脑的代谢，并可增加中枢神经系统儿茶酚胺的水平，对治疗各种原因所造成的认知功能障碍，尤其是血管性的认知功能障碍效果明显。另外，鉴于口服给药具有与静脉给药相似的生物利用度，口服吸收完全，临床应用更为方便等特点，口服给药将成为临床主要的给药途径。

展望

目前，在中国医院脑保护类用药中，胞磷胆碱是临床用量的神经激活剂。在中枢神经损伤后，胞磷胆碱可参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。该药不但可以治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统的后遗症，并可用于帕金森综合征和老年性痴呆症的辅助治疗。对急性脑卒中、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍、青光眼等有明显的临床治疗效果。胞磷胆碱与溶栓药或其他神经保护药联合应用应成为将来的研究方向之一。相信胞磷胆碱在临床中的应用将会更加广泛，也将给患者带来更大的获益。