胞磷胆碱在阿尔茨海默病中的应用进展

中国正在步入老龄化社会，退行性病变明显增多，神经变性疾病被列为四大死因之一，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年人神经变性疾病的最常见类型。AD是一种以隐匿起病和进行性认知损害为特征的神经变性病，是最常见的痴呆病因，占所有痴呆的60-80%[1]。近期国内的流行病学调查显示，65岁以上的老年人AD患病率约为3.21%[2]。神经炎性斑、神经元纤维缠结、神经元缺失和胶质增生为其典型的病理改变。患者最初表现为近期记忆力减退，逐渐进展到找词困难、定向力下降、计算力的减退，最终高级智能全部退化，丧失生活能力[3]。

阿尔茨海默病是以记忆力减退为主要特征的一种进展性神经变性疾病，病变通常从特定的边缘区域向海马、新皮质和一些皮质下神经核扩展。因此胆碱能神经元缺失及随后出现的乙酰胆碱酶缺乏造成AD患者认知功能减退。

外源性胞磷胆碱可作为合成乙酰胆碱的外源性胆碱来源，胞磷胆碱与乙酰胆碱代谢如图1所示。近年来动物试验显示，胞磷胆碱可提高乙酰胆碱酯酶活性[4]，增加乙酰胆碱的合成和/或释放[5]，改善大鼠记忆障碍[6]。

图1. 胞磷胆碱与乙酰胆碱代谢示意图[7]

胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）增加突触间隙乙酰胆碱含量，是现今治疗轻、中度阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）一线治疗药物[8]。

1.胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔茨海默病及混合性痴呆

2016年发表的一篇回顾性、对照研究（The CITIRIVAD study）[9]首次探讨胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀联用治疗174例AD及混合性痴呆（mixed dementia, MD）的有效性及安全性。

结果证实胞磷胆碱与卡巴拉汀联用较卡巴拉汀单药治疗更有效的改善AD/MD患者认知功能，延缓疾病进展，药物安全性良好。

2.胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔茨海默病

2017年发表的一篇多中心、回顾性、对照研究（The Citicholinage   Study）[10]进一步验证胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂（包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）联用治疗AD的有效性及安全性。

研究共纳入意大利7家中心连续入组的448例年龄≧65的AD患者，分为治疗组（AChEIs+胞磷胆碱，胞磷胆碱1000mg/d，p.o.，251例）和对照组（AChEIs，197例），疗程9个月，采用MMSE评估认知。

仅接受AChEIs患者在治疗9个月内认知功能持续恶化，而AChEIs与胞磷胆碱联用患者认知功能持续改善，且在治疗3个月时其认知功能较仅使用AChEIs患者显著改善（p=0.000）并保持至治疗结束（p=0.000）。

此外，研究还比较胞磷胆碱联合不同AChEIs（多奈哌齐、卡巴拉汀）治疗认知障碍的疗效，结果表明多奈哌齐联合胞磷胆碱治疗AD疗效更佳。该研究证实，胞磷胆碱与AChEIs联用较AChEIs单药治疗能更有效的改善老年AD患者认知功能，延缓疾病进展。

3小结

综上所述，胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂联用治疗阿尔兹海默病患者，较胆碱酯酶抑制剂单药使用，能更为有效改善患者认知功能，延缓疾病进展。

参考文献：

1. Association AS. 2015 alzheimer's disease facts and figures [J]. Alzheimers & Dementia the Journal of the Alzheimers Association, 2015,11(3):332-384.

2. Jia J, Wang F, Wei C, et al. The prevalence of dementia in urban and rural areas of china [J]. Alzheimers & Dementia the Journal of the Alzheimers Association, 2014,10(1):1-9.

3. 贾建平, 陈生弟. 神经病学.第7版 [M]. 人民卫生出版社, 2013.

4. Plataras C, Tsakiris S, Angelogianni P. Effect of cdp-choline on brain acetylcholinesterase  and na(+), k(+)-atpase in adult rats [J]. Clinical Biochemistry, 2000,33(5):351-357.

5. Pinardi G, Pelissier T, Kramer V, et al. Effects of cdp-choline on acetylcholine-induced relaxation of the perfused carotid vascular beds of the rat [J]. General Pharmacology the Vascular   System, 1994,25(4):635-638.

6. Petkov VD, Konstantinova ER, Petkov VV, et al. Learning and memory in rats exposed pre- and postnatally to alcohol. An attempt at pharmacological control [J]. Methods & Findings in   Experimental & Clinical Pharmacology, 1991,13(1):43-50.

7. Secades JJ. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2016 update [J]. Revista De Neurologia, 2016,63(S03):S1.

8. 贾建平, 王荫华, 魏翠柏, 等. 中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):痴呆治疗 [J]. 中华医学杂志, 2011,91(14):940-945.

9. Castagna A, Cotroneo AM, Ruotolo G, et al. The citirivad study: Citicoline plus rivastigmine in elderly patients affected with dementia study [J]. Clinical Drug Investigation, 2016,36(12):1-7.

10. Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, et al. The citicholinage study: Citicoline plus cholinesterase inhibitors in aged patients affected with alzheimer's disease study [J]. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2017,56(2):557.