GPCR и G-белок

Рецепторы, связанные с G-белком (рецепторы, связанные с белками, связывающими гуаниновые нуклеотиды), — это общий термин, обозначающий большой класс мембранных белковых рецепторов. Общим свойством таких рецепторов является то, что все их трехмерные структуры содержат семь трансмембранных α спираль с ее С-концом пептидной цепи, а также внутриклеточная петля, соединяющая пятую и шестую трансмембранные спирали, все содержат сайт связывания G-белков (гуанозиновый нуклеотид-связывающий белок). Их основная функция заключается в передаче внеклеточного сигнала во внутриклеточную область посредством взаимодействия с G-белками. Рецептор, связанный с G-белком, может распознавать различные виды лигандов и различные стимулы, включая гормоны и нейротрансмиттеры, хемокины, простагландины, протеазы, биогенные амины, нуклеозиды, липиды, факторы роста, одоранты и свет. Эти рецепторы могут действовать как внутриклеточные медиаторы и в дальнейшем участвовать в регуляции сложных сетевых путей. Сигнальные пути, опосредуемые G-белком, включают сигнальный путь цАМФ/PKA, сигнальный путь Ca2+/PKC, сигнальный путь Ca2+/NFAT, сигнальный путь PLC, сигнальный путь PTK, сигнальный путь PKC/MEK, сигнальный путь p43/p44MAPK, p38 Сигнальный путь MAP, сигнальный путь PI3K, сигнальный путь NO-cGMP, сигнальный путь Rho, сигнальный путь NF-KappaB и сигнальный путь JAK/STAT (Fang Y. et al., 2003).

G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из α, β, γ три субъединицы. При активации рецепторы, связанные с G-белком, могут взаимодействовать с родственным им G-белком. G-белки, способные активировать G-белок аденилатциклазы, в совокупности называются G, а белки, оказывающие ингибирующее действие на этот фермент, в совокупности называются Gi. Когда Gs находится в неактивированном состоянии, он выглядит как изотример с α субъединичная привязка ВВП. В этом случае и циклаза, и рецептор не обладают активностью; связывание гормона-лиганда с рецептором приводит к конформационному изменению рецептора, вызывая обнажение сайтов связывания Gs, рецептор и Gs дополнительно диффундируют в мембрану и приводят к комбинированному связыванию их двух; после образования комплекса рецептор-Gs α-субъединица Gs претерпевает конформационные изменения, отталкивает GDP и связывается с GTP для активации. &альфа; таким образом, можно отделить от βγ субъединицы и одновременно обнажая сайт связывания циклазы; &альфа; субъединицы связываются с циклазой и активируют последнюю, используя АТФ для образования цАМФ; через определенный период активность ГТФазы в α субъединица приводит к гидролизу GTP в GTP; затем субъединицы восстанавливают исходную конформацию, тем самым отделяясь от циклазы; затем активация циклазы прекращается. Альфа-субъединица повторно связывается с βγ комплекс субъединиц (Fang Y. et al., 2003).

Многие сигнальные пути, опосредованные рецептором, связанным с G-белком, контролируются гормонами. Все эти пути подлежат динамической корректировке. На уровне рецептора его можно регулировать путем ингибирования процесса связывания между G-белком и рецептором, связанным с G-белком, перераспределением рецепторов клеточной поверхности и деградацией рецепторов. В процессе регуляции этих процессов решающую роль играют два вида семейства белков - GRK (рецепторная киназа, связанная с G-белком) и ингибиторные белки. GRK представляют собой группу киназ, связанных с быстрой десенсибилизацией рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Многие виды GPCR, такие как опиоидные рецепторы, тромбоксановые рецепторы, 52 серотониновые рецепторы и адренергические рецепторы, легко подвержены быстрому снижению трансдуцирующих сигналов во время непрерывной стимуляции агонистом. Этот механизм регуляции в основном связан с ГРК. GPCR представляет собой фармакологически важное семейство белков. Существуют сотни препаратов, связанных с этими путями рецепторов, включая антигистаминные препараты, транквилизаторы, антидепрессанты и антигипертензивные препараты (Sah VP. Et al., 2003).