富马酸二甲酯

富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate，DMF），商品名为Tecfidera，结构简单，价格低廉，本是一种抑菌防霉的工业原料。原研公司Fumapharma（后被Biogen收购）多年钻研后，富马酸二甲酯华丽转身成为人用药品，身价暴涨。该药于2013年4月获FDA批准，用作复发缓解型多发性硬化症（RRMS，约占所有MS病例的85%）的一线口服治疗药物。与其他注射药物相比，Tecfidera针对MS复发具有更好的疗效，同时具有较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性。 2012年2月，百健向FDA递交了用于治疗MS的富马酸二甲酯Tecfidera的NDA；2012年5月，FDA备案审查并给出了标准审查时间表；2013年3月，FDA批准富马酸二甲酯作为一线药物用于治疗复发型MS患者，与此同时，FDA要求百健进行多项上市后的研究，随即百健在美国推出富马酸二甲酯。其实，早在2010年2月，FDA便将该品种列入快速通道，不过同年4月，由于新的MS治疗方案的提出，FDA取消了该认定。美国FDA批准其上市不久，2014年1月再获欧洲EMA批准，随即在接下来的6~18个月内，该产品在德国、瑞士等欧盟国家推出。之后，原研公司又于2016年12月，完成了产品在日本的获批。由于Tecfidera活性成分富马酸二甲酯在结构上实在是“太简单”，缺乏“新颖性”，故而化合物本身不能受到专利保护，但原研公司仍对其进行了一系列的专利布局来争取更长的市场垄断时间。最早用于保护Tecfidera的专利当属1998.4递交的PCT / EP1998 /001894(美国US6436992B1、欧洲EP0980242B1、中国CN1153569C)，均已授权，保护的技术主要涉及富马酸单烷基酯的盐、烷基氢富马酸酯或其与富马酸二烷基酯结合来治疗自体免疫疾病(包括MS)、移植反应等。