偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，表现为反复发作的头痛、自主神经功能障碍以及其他神经系统症状的不同组合。偏头痛发作往往比较严重，对人们的日常生活影响较大。公共卫生方面的调查显示，偏头痛患者属于那些最不满意的患者群体。世界卫生组织把严重偏头痛与四肢瘫痪、精神障碍、痴呆并列为最严重的慢性功能障碍性疾病。偏头痛是一种常见、多发的神经内科疾病，是一侧或双侧发作性、搏动性的剧烈头痛。发作时常伴有众多植物性神经系统症状，如恶心、呕吐、面色苍白、心率加快、呼吸增快、胃肠道功能紊乱等，在头痛发作前常有视物模糊、闪光、偏盲、偏侧面部麻木、言语困难、偏侧肢体麻木或轻偏瘫等先兆表现，历时数分钟或半小时。好发于6～9月，常有多种诱发因素，如天气、疲劳、某些食物、酒、月经及精神因素等。治疗偏头痛的药物有很多，其中5-HT1B/1D受体激动剂是治疗偏头痛的有效药物，对5-HT1 选择性强。5-HT1B/1D受体激动剂治疗偏头痛的优势在于：①5-HT1B/1D受体激动剂对偏头痛的对应性强，刺激大脑血管壁的后接点5-HT1B受体使血管收缩，血管通透性下降；②可刺激神经前突触5-HT1D受体，调节神经递质的释放，抑制三叉神经的血管活性，抑制硬膜的神经原性炎症反应和血浆外渗，阻止血管肽的释放，使血管口径正常化，避免由此引起的血管舒张和硬膜神经原炎症，通过收缩颅内血管并抑制神经炎症来发挥抗偏头痛效应；③刺激脑干5-HT1B或5-HT1D受体，抑制三叉神经兴奋；④减少颈动脉血流；⑤亲脂性强，可透过血脑屏障，可增加脑血流量；⑥相对安全，就发生显著不良反应而言，比非甾体抗炎药安全，对心率几无影响。本类药物包括舒马曲坦（Sumatriptan）、佐米曲坦(Zolmitriptan)、纳拉曲坦（Naratriptan）、利扎曲坦（Rizatriptan）、氟伐曲坦（Frovatriptan）、依来曲坦（Eletriptan）、苹果酸阿莫曲坦(almotriptan malate)等。
苹果酸阿莫曲坦( almotriptan malate)，化学名为3-[2-(二甲胺基)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙Almirall Prodesfarma Country of Company研发的5-HT1B/1D受体激动剂，与5-HT1A/7受体亲和力较弱，与其他20余种受体无明显亲和力，2000年9月首次在西班牙上市，2001年5月经美国FDA批准上市，临床主要用于治疗有或无先兆的偏头痛。2009年，美国FDA又批准其用于青少年（12～17岁）偏头痛的急性发作期治疗。本品与其它曲坦类药物相比，具有口服生物利用度高（70％）、起效快（30 min）、疗效好（12.5 mg即达显效，有效率70％～80％）、维持时间长及复发率低等优势。研究表明，本品对人体外周动脉几乎没有活性，在所有曲坦类药物中不良反应最小。
【药理作用】
本品为选择性5-HT1B/1D受体激动剂，可替代其他曲坦类药物用于治疗中度或严重偏头痛发作。
本品选择性调节某些颅侧血管的收缩，并可能与三叉神经血管系统发生相互作用，刺激三叉神经节后可抑制硬脑膜血管中的血浆蛋白外渗。本品对人体外周动脉几乎没有活性，引起人体心脏动脉痉挛的效应较舒马曲坦小。
【合成路线】
以对硝基氯苄（2）为起始原料，经亚硫酸钠磺化、五氯化磷氯代、四氢吡咯取代及催化氢化制得6，6经重氮化、还原得7，7与4 -氯-1-羟基丁磺酸钠（8） 反应制得4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基) 苯肼4-氯-1-羟基丁磺酸盐（9），9经成腙、环合及甲基化“一锅法”制得1粗品。粗品经富马酸成盐纯化，游离后再与苹果酸成盐即可得到1苹果酸盐。制备对硝基苯甲磺酰氯（4）时，将五氯化磷的用量由1.1当量升至1.5当量，反应完全，收率从78％提高到89.5％；制备6时，采用催化氢化，避免使用Fe粉和浓盐酸，减少污染，后处理简化，收率由85％提高到92％；制备7时，将二氯化锡二水合物用量由5当量降至3当量。
图1为苹果酸阿莫曲坦的合成路线
【药代动力学】
本品口服后吸收良好，约1.5～3 h达血药峰值，口服生物利用度约为70%，食物不影响本品的吸收。本品经MAO-A和细胞色素P450生物转化，代谢物无显著药理学活性，主要随尿液排泄。消除半衰期约为 3.5 h。
【用途】
用于有或无先兆的偏头痛发作的头痛期的急性治疗。
【临床评价】
大规模随机双盲安慰剂对照研究包括2400多例急性偏头痛病人。本品组病人50%～70%在给药后2h内疼痛缓解，而安慰剂组为32%～42%。给药后约30 min 疼痛减轻、给药后2h疼痛完全消失的病人比例本品组明显高于安慰剂组。在给药后2 h疼痛消除的病人中，27%的病人在其后24 h内没有复发。本品缓解偏头痛相关症状，诸如恶心、呕吐、恐光症和恐声症等，也较安慰剂有效。在762例病人中进行的一项长期疗效研究中，本品对30次以上的发作也得出始终如一的止痛疗效。
一项比较研究中，本品改善疼痛的疗效与100mg舒马曲坦相等。给药后2h，本品组57%的病人疼痛缓解，而舒马曲坦组为 63%，偏头痛发作的平均持续时间分别为 6.5 h和6h。头痛复发率本品组为18%，舒马曲坦组为25%。本品缓解偏头痛相关症状与舒马曲坦同样有效。
临床研究显示，本品耐受性良好，本品组不良反应发生率与安慰剂组无显著差异。对照研究中，本品组不良反应发生率为8.7%，舒马曲坦组为22.2%，安慰剂组为6.1%。
【不良反应】
本品的不良反应包括眩晕，嗜睡，恶心，呕吐，疲劳。
【药物相互作用】
本品可与锂剂、麦角胺、麦角胺衍生物、其他5-HT1B/1D激动剂发生相互作用。
【注意事项】
1.严重肾损伤或轻至中度肝损伤者、老年人、其他神经系统疾病以及治疗前有心血管疾病危险因素的病人慎用
2.对磺胺类过敏者慎用。
【禁忌】
1.有缺血性心脏病史或征兆（心肌梗死，心绞痛无症状性局部缺血，Prinzmetal 心绞痛）严重或难以控制的高血压，以前有脑血管意外，暂时性局部缺血发作，外周血管病人禁用。
2.严重肝受损者，基底动脉型、偏瘫性或眼肌麻痹性偏头痛病人禁用。
【参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB2417037.htm
[1] 于圆圆等. 苹果酸阿莫曲坦的合成. 中国医药工业杂志.2011, 42(6):401-403.
[2] 王世端,李瑜,王士雷等 主编.实用临床疼痛诊疗学.青岛：中国海洋大学出版社.2009.第159-165页.
[3] 陈新利等. 苹果酸阿莫曲坦有关物质的合成. 中国药物化学杂志.2015,25(3):207-240.
[4] 邹栩,汤卫国 主编.1996-2004世界上市新药.上海：第二军医大学出版社.2004.第4-5页.
[5] 周唯兰等. HPLC法测定苹果酸阿莫曲坦含量的研究. 安徽农业科学.2015,43( 8):7-8.