依来曲普坦

依来曲普坦是一种曲普坦类偏头痛治疗药，由美国辉瑞公司研制开发，2001年5月首次在澳大利亚上市，同年在丹麦、挪威、瑞典、瑞士上市，2002年在英国上市。适用于成人有或无先兆的偏头痛的急性治疗。
偏头痛(Migraine)是一种常见的慢性神经血管性疾病，表现为反复发作的头痛、自主神经功能障碍以及其他神经系统症状的不同组合。发作时常伴有众多植物性神经系统症状，如恶心、呕吐、面色苍白、心率加快、呼吸增快、胃肠道功能紊乱等，在头痛发作前常有视物模糊、闪光、偏盲、偏侧面部麻木、言语困难、偏侧肢体麻木或轻偏瘫等先兆表现，历时数分钟或半小时。
曲普坦类药物是一类选择性激动5-HT受体的药物。自1990年葛兰素史克公司的舒码普坦第1个被用于治疗偏头痛起，到2003年相继又有依来曲普坦、依来曲普坦、依来罗曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦和左米曲坦等6种曲普坦类药物用于临床。依来曲普坦(almotriptan)的疗效同于舒马普坦，但其具有更好的耐受性且花费低于舒马普坦。依来曲普坦(eletriptan)是一种新的一线曲普坦类治疗药物、使用依来曲普坦40mg治疗偏头痛，2h头痛缓解率优于舒马普坦100mg，且具有更低的再发率。佐米曲坦(zolmitriptan)是一种快速有效的药物，5mg佐米曲坦鼻腔喷雾可迅速的从鼻咽部吸收，用药5min后血浆中即可被检测到，用于治疗急性偏头痛15min～4h头痛反应为70%。夫罗曲普坦(frovatriptan)是新的5-HTlB/ID激动剂，有研究表明使用夫罗曲普坦治疗与月经相关的偏头痛其24h头痛缓解率为84%，认为可用于治疗与月经相关的偏头痛。 本品是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，对5- HT1D受体的亲和力比舒马普坦 (Imigran， Imitrex)高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦高3倍。本品还对5-HT1F受体有高度亲和力。人体5-HT1B受体介导颅内血管收缩。5- HT1D受体主要位于三叉神经末梢突触前。最近研究显示5-HT1B和5-HT1F受体位于人体三叉神经中枢。依来曲普坦可能通过激活上述受体来抑制神经肽的释放，从而产生疗效。本品对人体5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受体有中度亲和力，对其他多种受体(β受体、腺苷 A1、多巴胺D1、D2、毒蕈碱和阿片受体)及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性。动物试验显示，本品对颈动脉/冠状动脉和股动脉血管床的选择性高于舒马普坦。此外，本品可抑制动物硬脑膜中的神经性炎症。由此，本品可能通过收缩颅内血管并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。本品的亲脂性比舒马普坦和其他现有的曲坦类药物强，能透过血脑屏障。 Almotriptan Malate (LAS 31416)是一种选择性5-羟色胺1B/1D（5-HT1B/1D）受体激动剂，用于治疗成人偏头痛发作。

Target	Value
5-HT1B
5-HT1D

1. 向含有阿莫曲普坦琥珀酸盐（2.3克，溶解于23毫升水）的溶液中加入乙酸乙酯（15毫升），搅拌15分钟。 2. 使用氨水将反应混合物碱化，并在25-30℃下继续搅拌30分钟。 3. 分离有机层和水层，水层用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机层用水洗涤。 4. 通过减压蒸馏去除有机层中的溶剂。 5. 向残余物中加入甲醇，随后蒸馏去除甲醇。 6. 将残余物溶解于甲醇中，进行活性碳处理，随后通过hyflow床过滤，并用甲醇洗涤滤床。 7. 向滤液中加入DL-苹果酸溶液（0.8克，溶解于2毫升甲醇），将反应混合物加热至回流，搅拌1小时。 8. 将反应混合物冷却至25-30℃，继续搅拌2小时。 9. 过滤收集形成的固体产物，用甲醇洗涤，干燥后得到N,N-二甲基-2-(5-((吡咯烷-1-基磺酰)甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺 2-羟基琥珀酸盐。 产量：1.8克；收率：99.51%。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/113183, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 26

[2] Patent: WO2008/151584, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 4; 11-12

[3] Patent: EP2774605, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0107

[4] Patent: WO2009/16414, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 13-15; 19-20

[5] Patent: US2007/112055, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7