阿莫曲坦可以替代其他曲坦类药物来治疗中度或严重的偏头痛？

【概述】：

阿莫曲坦(Almotriptan,LAS-31416)化学名为3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(吡咯烷基-l-磺酰甲基)-1H-吲哚,由法玛西亚/Alimrall Pordesafmra公司研制的第5个上市的曲坦类新药,2009年9月首次在西班牙上市,2001年5月被FDA批准在美国上市。阿莫曲坦是经结构改造开发的新型第二代选择性5-HT1B/1D受体激动剂,它克服了舒马曲坦的某些不良反应,尤其是胸痛发生率明显减少；对颅内血管5-HT1B/1D受体显示出高度特异的亲和力,而对外周动脉受体的亲和力很弱；对冠状动脉的致痉作用比其他5-HT1B/1D激动剂(如舒马曲坦)少,并且具有很高的血管选择性；对人脑动脉的作用比舒马曲坦强25倍；耐受性好，不良反应轻微且短暂。因此可以替代其他曲坦类药物来治疗中度或严重的偏头痛，有望成为曲坦类药物的后起之秀，有着较广阔的市场前景。

【合成】：

制备阿莫曲坦通常采用典型的Fischer吲哚合成法，由相应的苯肼与缩醛缩合得到产物,但这种典型Fischer吲哚合成法的收率较低；工业化的合成方法，则采用了分子内Heck反应，虽然收率高但成本也较大。本研究参考文献方法，先以市售1-溴-3-氯丙烷为原料合成4-N,N-二甲胺基丁醛缩二乙醇（4），然后与对肼基苯甲磺酰吡咯烷(6)缩合得到中间产物腙，不经分离在浓盐酸的催化下重排环合直接得到阿莫普坦(1)。合成路线如图1所示：

【药代动力学】：

研究表明，阿莫曲坦与其他第二代曲坦类药物一样，改进了5-HT1B/1D受体药动学的特性和选择性。它在曲坦类药物中有很高的口服生物利用度(70%),在偏头痛发作期间或之后，其药动学和生物利用度不受食物、年龄或性别的影响，给药2.5 h后血药浓度达到峰值。阿莫曲坦主要以原形经肾脏排出(45% )，或者被单胺氧化酶-A和肝脏代谢(45 %)，通过CYP3A变为非活性代谢产物，半衰期为3.0-3.7 h，所有代谢产物主要由尿排泄。在体外肝微粒体中，阿莫曲坦被转变为5种不同的代谢产物。而在人尿中仅检测到2种:γ-氨基丁酸和吲哚乙酸衍生物。口服5和10 mg，经12 h后剂量的27%以原形药物在尿中检出，口服25- 200 mg后增加到35%-40%。对轻度或中度肾脏损害的患者，不需调整用量，而有严重肾损害的患者每天仅服1次(12.5 mg/d)。

【临床疗效】：

口服阿莫曲坦能迅速而有效地解除偏头痛。对475例急性偏头痛患者，采用随机双盲安慰剂对照临床试验,37.9%的患者服用阿莫曲坦12.5 mg(P=0.16)后，2 h内疼痛缓解，舒马曲坦100 mg(P=0.28)为35.7%，而安慰剂则为18.9%。给药后约30 min疼痛减轻、2 h疼痛完全消除的患者比例阿莫曲坦组明显高于安慰剂组。另外，阿莫曲坦持续缓解偏头痛的比例为34.7% (P=0.22)，也明显高于安慰剂，舒马曲坦为29.6 %，而安慰剂只有17%。同时，阿莫曲坦在缓解偏头痛相关症状如恶心、呕吐、畏光症和恐声症等，也较安慰剂有效。在762例患者中进行的一项长期疗效研究中，本品对多次发病的患者始终具有止痛的疗效。在对668例患者安慰剂对照临床试验中，口服12. 5 mg阿莫曲坦与口服50 mg舒马曲坦的抗偏头痛作用相当。给药后2h，阿莫曲坦组57%的患者疼痛得到缓解，舒马曲坦组为63 %，偏头痛发作的平均持续时间分别为6.5和6 h，头痛复发率分别为18%和25%，试验表明，曲坦类药物在治疗剂量下对偏头痛都有疗效，其中阿莫曲坦12.5 mg、利扎曲坦10 mg和依来曲坦80 mg在治疗剂量下的临床疗效和耐受性比100 mg舒马曲坦好。

【不良反应】：

患者对阿莫曲坦一般都具有很好的耐受性，不良反应轻微、短暂。最常见的不良反应为恶心、口干和感觉异常。其引起的胸部不适和胸痛较其他曲坦类药物低。但由于曲坦类药物可能引起冠状动脉痉挛，因此，缺血性或血管痉挛性冠状动脉病患者禁用。其耐受性也较其他曲坦类药物为好，不良反应发生率8.7%与安慰剂6.1%相当，舒马曲坦组为22.2%。健康志愿者和偏头痛患者服用阿莫曲坦(12.5, 25和50mg)未引起明显的心电图异常，血压或心率无变化。

【参考文献】

[1]徐素梅,王雨露,吕淑河,李岱,李筱旻,戴菱菱,徐平声.阿莫曲坦在中国健康人体内的药动学[J].中国新药与临床杂志,2017,36(03):157-162.

[2]王尊元. 新型偏头痛治疗药阿莫曲坦的合成[A]. 中国药学会、河北省人民政府.2008年中国药学会学术年会暨第八届中国药师周论文集[C].中国药学会、河北省人民政府:,2008:5.

[3]王鹏,高永鑫,廖福广.抗偏头痛新药阿莫曲坦[J].中国新药杂志,2006(02):152-154.