阿塔鲁伦

PTC124 具有口服生物有效性，和适当的安全毒性谱。 Ataluren (PTC124)选择性诱导核糖体转录通读，但不影响正常的终止密码子，在HEK293细胞中EC50为0.1 μM，可以治疗nonsense mutations (如CFTR无义突变引起的CF)造成的家族遗传性疾病。 Phase 3。

Target	Value
CFTR (nonsense mutant) (HEK293 cells)

与 Gentamicin只在较高浓度有活性相比，PTC124是更有效的无义抑制剂，与对照组相比，通读刺激强4-15倍。PTC124(0.01-3 μM)作用于 含LUC-190无义等位基因的HEK293细胞，促进三个无义密码子的通读，这种作用存在剂量依赖性，在UGA通读最高，然后是UAG，再然后是UAA,但是不会抑制多种近端无义密码子。与Gentamicin相似, PTC124在无义密码子后的嘧啶处(尤其是胞嘧啶,C) 活性最高。与稳定细胞系报告实验一致，PTC124 (17 μM) 作用于 Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 患者或表达肌萎缩蛋白无义等位基因的mdx小鼠，显著促进肌萎缩蛋白产量。PTC124 选择性促进核糖体提前终止密码子而不是正常终止密码子的通读，即使浓度显著高于达到最大活性所需值。

因为肌萎缩蛋白产量的功能性恢复，PTC124按口服，腹腔注射，或两者联合，处理2-8周，部分缓解 mdx小鼠营养不良肌中的功能性力量不足，结果作用于 趾长伸肌（EDL），对收缩性损伤起到局部保护作用，且显著降低血清肌酸激酶值。 PTC124按 ~60 mg/kg剂量皮下或口服处理表达人类CFTR-G542X转基因的Cftr-/-小鼠，抑制G542X 无义突变，这种作用存在剂量依赖性，导致人类 (h)CFTR 蛋白表达和功能的显著恢复，而对无义介导的mRNA 降解 (NMD)或mRNA稳定性的其他方面没有任何影响。PTC124 按 60 mg/kg剂量处理Cftr+/+小鼠，观察到正常肠道跨上皮cAMP刺激的短路电流恢复29%，与Gentamicin相比具有的显著优势。