GDC-0084

Paxalisib (GDC-0084, RG7666) 是一种能透过血脑屏障的PI3K和mTOR的抑制剂，对PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 和mTOR的Kiapp分别为2 nM, 46 nM, 3 nM, 10 nM和70 nM。

Target	Value
PI3Kα (Cell-free assay)	2 nM(Ki app)
PI3Kδ (Cell-free assay)	3 nM(Ki app)
PI3Kγ (Cell-free assay)	10 nM(Ki app)
PI3Kβ (Cell-free assay)	46 nM(Ki app)
mTOR (Cell-free assay)	70 nM(Ki app)

在微粒体和干细胞培养中，GDC-0084具有良好的人类代谢稳定性，能在正常脑组织中抑制PI3K通路中的关键信号pAKT。GDC-0084抑制多种神经胶质瘤细胞的增殖，IC50范围为0.3-1.1 μM。GDC-0084与血浆蛋白质的结合率比较低，在CD-1小鼠血浆中游离分数为29.5±2.7（%，n=3，5μM），而在CD-1小鼠中与脑组织结合率较高，游离分数为6.7%(±1; n=3)。

在小鼠脑中，GDC-0084显著地抑制PI3K信号通路，造成高达90%的pAkt信号受到抑制。GDC-0084 在U87和GS2原位移植瘤模型中，分别抑制了70%和40%的肿瘤生长。其在大脑和颅内肿瘤中的广泛分布使得它成为非常有效的PI3K信号通路抑制剂。目前，GDC-0084的疗效正处于临床患者检测评估阶段，暴露的耐受剂量与在小鼠模型中的有效剂量一致。

步骤3：将2-氯-6,6-二甲基-4-吗啉代-8,9-二氢-6H-[1,4]恶唑并[3,4-e]嘌呤（180 mg，0.56 mmol）与2-胺基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯（180 mg，0.83 mmol）溶于1,2-二甲氧基乙烷（5.1 mL）中，加入1.0 M碳酸铯水溶液（1.7 mL）。将反应混合物脱气5分钟并在氮气氛围下循环。随后，加入1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁氯化钯(II)（54 mg，0.067 mmol），再次脱气并循环。将反应小瓶置于微波反应器中，在140℃下辐射20分钟。反应完成后，过滤收集形成的固体沉淀，并用过量水冲洗。将沉淀物溶解于二氯甲烷（DCM）中，通过快速柱层析（FCC，40 g硅胶，0.5-4%甲醇/DCM溶液，缓慢梯度）纯化，得到目标产物5-(6,6-二甲基-4-吗啉-8,9-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[4,3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺，为棕褐色粉末（56 mg，27%收率）。MS（ESI+）：m/z 383.1（M + H+）。1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 9.09（s，2H），7.00（s，2H），4.23（m，4H），4.13（m，4H），3.79-3.68（m，4H），2.50（s，6H）。

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 4, p. 751 - 759

[2] Patent: WO2012/82997, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 91

[3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 7, # 4, p. 351 - 356