尼拉帕尼
- 中文名称:尼拉帕尼
- 中文同义词: -[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺 (S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺 尼拉帕布 尼拉帕尼(碱) 2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺 尼拉帕尼 MK4827尼拉帕尼
- 英文名称:Niraparib
- 英文同义词: 2-[4-(3S)piperidin-3-ylphenyl]-2H-indazol-7-carboxamide EOS-60867 (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2H-indazole-7-carboxamide MK-4827,(S)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2H-indazole-7-carboxaMide Niraparib 2-[4-((3S)-3-Piperidinyl)phenyl]-2H-indazole-7-carboxamide MK4827 (Niraparib) 2H-Indazole-7-carboxamide, 2-[4-(3S)-3-piperidinylphenyl]-
- CAS号:1038915-60-4
- 分子式:C19H20N4O
- 分子量:320.3883
- EINECS号:
- 相关类别: 医药原料药 医药原料 PARP,抗肿瘤 DNA损伤 医药中间体 3-取代哌啶 API Anti-cancer&immunity
- Mol文件:1038915-60-4.mol
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尼拉帕尼 性质
- 密度 1.34
- 概述尼拉帕尼(niraparib,商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polybosphateadenosineribosepolymerase,PARP)抑制剂,能够抑制DNA修复。其活性组分是游离碱,稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(niraparibtosylatemonohydrate)或盐酸盐(niraparibhydrochloride,有效成分为niraparibtosylatemonohydrate。并于2017年3月27日,FDA批准上市,主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗,以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
图1为尼拉帕尼 - 作用机理PARP包括多种亚型,它们具有很高的同源性,涉及到细胞的DNA修复、基因表达、周期控制、胞内运输和能量代谢等多种功能。之前有研究指出,PARP-1抑制剂与BRCA1/2缺陷同时作用于肿瘤细胞,可引起肿瘤细胞死亡(尤其是乳腺癌和卵巢癌),并且对正常细胞不产生影响。Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制剂,IC50分别为3.8nM和2.1nM。临床前研究表明,niraparib诱导产生的细胞毒性作用,包括对PARP酶催化活性的抑制和促进PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。不管肿瘤细胞系有没有BRCA1/2缺陷,都可以观测到niraparib诱导产生的细胞毒性。在具有BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型和具有缺陷或野生型BRCA1/2同源重组缺陷的人肿瘤异种移植模型中,niraparib都能抑制肿瘤生长。
- 药代动力学Niraparib在单剂量给药300mg后,最大血药浓度(Cmax)平均值为(804±403)ng?mL-1。每日给药剂量范围在30~400mg之间时,niraparib的系统暴露量(Cmax和AUC)随给药剂量的增加而等比例增加。当每日给药剂量范围在30~400mg之间,连续给药21d后,尼拉帕尼的累积剂量约为相应给药剂量的2倍。
1.吸收
Niraparib的绝对生物利用度约为73%。口服给药后,3h内达到最大血药浓度。与高脂肪餐食(总热量为800~1000Cal,50%的热量来源于脂肪)同服,不会显著影响niraparib的药代动力学。
2.分布
83.0%的niraparib会与人血浆蛋白结合,其表观分布容积(Vd/F)均值为1220L。群体药代动力学研究表明,尼拉帕尼在癌症患者中的表观分布容积(Vd/F)为1074L。
3.代谢
Niraparib主要通过羧酸酯酶代谢,生成无活性的代谢产物,之后再与葡萄糖醛酸结合,排出体外。单次口服给药300mg放射性标记的niraparib,21d后的平均回收剂量如下:在尿液中约占47.5%(范围在33.4%~60.2%之间),在粪便中约占38.8%(范围在28.3%~47.0%之间)。在6d内收集的样本中,尿液和粪便中的niraparib原形药物分别约占11%和19%。
4.消除
每日多次300mg剂量给药后,niraparib的体内消除半衰期(t1/2)为36h。群体药代动力学研究表明,niraparib在癌症患者中的表观清除率(CL/F)为16.2L?h-1。 - 与酶的相互作用1.抑制细胞色素酶(CYPs)
Niraparib及其主要代谢产物M1均不抑制CYPA2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4等多种细胞色素酶的活性。
2.诱导细胞色素酶(CYPs)
Niraparib及其主要代谢产物M1均不是CYP3A4的诱导剂。在体外实验中,niraparib对CYP1A2有微弱的诱导作用。
3.细胞色素酶的底物
研究表明,niraparib是羧酸酯酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的底物。
4.抑制转运系统
虽然niraparib对乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)有微弱的抑制作用,但是并不对P糖蛋白或胆盐输出泵(bilesaltexportpump,BSEP)产生抑制作用。niraparib的主要代谢产物M1对BCRP、P糖蛋白和BSEP均无抑制作用。Niraparib及M1对有机阴离子转运多肽1B1(organicaniontransportpolypeptide1B1,OATP1B1)、1B3(organicaniontransportpolypeptide1B3,OATP1B3)、有机阳离子转运蛋白1(organiccationtransporter1,OCT1)、有机阳离子转运蛋白2(organiccationtransporter2,OCT2)、有机阴离子转运蛋白1(organicaniontransporter1,OAT1)、有机阴离子转运蛋白3(organicaniontransporter3,OAT3)也均无抑制作用。
5.转运系统的底物
Niraparib可被P糖蛋白和BCRP转运,但不能被BSEP转运。P糖蛋白、BCRP、BSEP均不能转运niraparib的代谢产物M1。Niraparib及其代谢产物M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1和OAT3的底物。 - 制备方法以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、溴代后氧化得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(2),2与3在乙醇回流条件下反应形成希夫氏碱,进而在叠氮化钠的作用下发生环合得到2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4),4经氨化得到2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5),5经酸解脱去Boc保护基得到2-[4-(3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(6),最后经手性拆分得到niraparib。合成路线如下所示。
图2为尼拉帕尼的合成路线图
- 应用用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗,以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
图3为卵巢癌 - 注意事项1.Niraparib推荐剂量为每天300mg(3粒),对于药物引起的不良反应,可考虑减小给药剂量至每天200mg(2粒)。如有必要,可再次降低剂量至每天100mg(1粒)。两次降低给药剂量后,不良反应仍未得到缓解,需考虑停药。
2.对于不能预防或与治疗无关的3级及3级以上非血液学不良反应,可考虑中止给药,直至不良反应消除,但是最长停药时间不超过28d;或降低剂量继续给药,最多可降低剂量2次。
3.需要输血的血液学不良反应:当患者血小板计数不超过1×1010?L-1时,需要给患者输入血小板。如果联合给药方案中有抗凝血药物或抗血小板药物,中断这些药物并给患者输入更高剂量的血小板;或者降低剂量,继续给药。 - 主要参考资料[1]郝伯钧,杜京楠,毕煌垒,郑志兵.口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼[J].临床药物治疗杂志,2017,15(06):13-17.
[2]韩宇,赵临襄.尼拉帕尼(Niraparib)[J].中国药物化学杂志,2017,27(05):421.
[3]陈本川,治疗治疗卵巢癌新药—尼拉帕尼(niraparib)[J].2017,36(10):1209-1215.
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- 2019-02-22尼拉帕尼_湖北帝柏化工有限公司
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- MK-4827 3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺 2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3(2H)-酮 PONATINIB一盐酸盐 Galeterone LY2835219 GDC-0084 SH-4-54 AZD9291(甲磺酸盐) EPZ6438 美登素DM1 (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 N/A RG120 米维布塞 帕纳替尼 SELONSERTIB