甲磺酸雷沙吉兰

甲磺酸雷沙吉兰由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发，于2005年2月21日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市和2006年5月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。适用于原发性帕金森病患者的单一治疗（不用左旋多巴），以及作为左旋多巴的辅助用药用于有剂末波动现象的帕金森患者。甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。甲磺酸雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5～10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，副作用小。更重要的是，与其它抗帕金森病药物不同，甲磺酸雷沙吉兰还具有神经保护作用。联合治疗时，可优化左旋多巴治疗效应，进一步有效控制症状，减少运动并发症。据2017年美国IMS数据，在全球500强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场为20.56亿美元，同比上一年增长了3.73%。 雷沙吉兰的药理学机制：雷沙吉兰是强效、高选择性、不可逆性单胺氧化酶-B抑制剂，能够抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄积，促进多巴胺的释放，改善PD患者的临床症状。它具有新型的化学结构，新型化学结构的目的是改善初代MAO-B抑制剂治疗的不足。司来吉兰是第一代MAO-B抑制剂，它的代谢产物包括苯丙胺衍生物，可引起不良反应，如影响患者睡眠。雷沙吉兰的代谢产物中则不含有苯丙胺衍生物。体外研究证实，雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满，具有神经保护作用。
雷沙吉兰与MAO-B的结合具有高度选择性，其特点是结构中的芳香环和N-炔丙基末端之间保持两个碳单位的距离，另外有效基团N-炔丙胺基团三键对维持雷沙吉兰的不可逆性作用至关重要。不可逆性作用意味作用持续，因此可能提供持续的多巴胺能刺激(continuous dopaminergicstimulation , CDS)。这是实现每日一次给药方式的基础；数据显示雷沙吉兰药代动力学半衰期与药效学半衰期无关，临床疗效持续时间可达24小时。 Rasagiline Mesylate (TVP-1012) 是一种新型MAO-B抑制剂，用于治疗突发性帕金森病。

Target	Value
MAO-B	4.43 nM
MAO-A	412 nM

Rasagiline抑制大鼠脑组织MAO A型和B型，IC50分别为与4.43 nM和412 nM。在急性和慢性给药后，Rasagiline对大鼠脑和肝的MAO-B的抑制作用是selegiline的3至15倍，但在体外效力相似。 在SH-SY5Y细胞中，Rasagiline防止N-甲基（R）salsolinol诱导的GAPDH的核积累。Rasagiline防止线粒体膜电位衰减，伴随凋亡过程，这表明线粒体可确定细胞是生存还是死亡。 在部分神经分化的PC12细胞中，Rasagiline具有响应于血清和生长因子撤出的强效的抗凋亡和神经保护活性，并且阻止线粒体膜电位的下降，这是细胞死亡的第一步。 Rasagiline被代谢为它的主要代谢产物aminoindan， selegiline 产生methamphetamine。Rasagiline由P42和P44 MAP激酶的浓度和时间依赖性磷酸化直接激活蛋白激酶C-MAP激酶通路。

Rasagiline抑制离体的脑和肝中MAO，ED50分别为4.43 nM和412 nM。 Rasagiline（0.2 毫克/千克和1 毫克/千克）加速运动功能和空间记忆的恢复，减少小鼠约40-50％脑水肿。