甲磺酸雷沙吉兰

帕金森病药物药理作用生物活性靶点体外研究体内研究甲磺酸雷沙吉兰试剂级价格

甲磺酸雷沙吉兰

CAS号:161735-79-1
英文名:Rasagiline mesylate
中文名:甲磺酸雷沙吉兰
CBNumber:CB7501001
分子式:C13H17NO3S
分子量:267.34398
MOL File:161735-79-1.mol

甲磺酸雷沙吉兰化学性质

熔点 :155-158°C
储存条件 :2-8°C
溶解度 :H2O: ≥20mg/mL
形态 :powder
颜色 :white to tan
旋光性 (optical activity) :[α]/D +15 to +28°, c = 0.6 mg/mL in H2O
稳定性 :Stable for 2 years from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO, distilled water or ethanol may be stored at -20°C for up to 1 month.
InChI :InChI=1/C12H13N.CH4O3S/c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11(10)12;1-5(2,3)4/h1,3-6,12-13H,7-9H2;1H3,(H,2,3,4)/t12-;/s3
InChIKey :JDBJJCWRXSVHOQ-ZLBVLXFENA-N
SMILES :C12C=CC=CC=1CC[C@H]2NCC#C.S(C)(O)(=O)=O |&1:8,r|
CAS 数据库 :161735-79-1(CAS DataBase Reference)

安全信息

危险品标志 :Xn
危险类别码 :22
安全说明 :24/25
WGK Germany :3
海关编码 :29214990

甲磺酸雷沙吉兰性质、用途与生产工艺

帕金森病药物甲磺酸雷沙吉兰由以色列梯瓦(Teva)制药工业公司研发，于2005年2月21日首次获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市和2006年5月16日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。适用于原发性帕金森病患者的单一治疗（不用左旋多巴），以及作为左旋多巴的辅助用药用于有剂末波动现象的帕金森患者。甲磺酸雷沙吉兰为不可逆性单胺氧化酶抑制剂，通过选择性抑制单胺氧化酶可以减少多巴胺的分解，提升大脑高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平可以减轻帕金森病症状。甲磺酸雷沙吉兰与司来吉兰(第一代单胺氧化酶抑制剂，包括思吉宁、咪哆吡、金思平等)相比抑制作用强5～10倍，对长期应用多巴制剂药效出现衰退的患者也有改善的作用。另外，雷沙吉兰的代谢产物是一种无活性的非苯丙胺物质，副作用小。更重要的是，与其它抗帕金森病药物不同，甲磺酸雷沙吉兰还具有神经保护作用。联合治疗时，可优化左旋多巴治疗效应，进一步有效控制症状，减少运动并发症。据2017年美国IMS数据，在全球500强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场为20.56亿美元，同比上一年增长了3.73%。
药理作用雷沙吉兰的药理学机制：雷沙吉兰是强效、高选择性、不可逆性单胺氧化酶-B抑制剂，能够抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄积，促进多巴胺的释放，改善PD患者的临床症状。它具有新型的化学结构，新型化学结构的目的是改善初代MAO-B抑制剂治疗的不足。司来吉兰是第一代MAO-B抑制剂，它的代谢产物包括苯丙胺衍生物，可引起不良反应，如影响患者睡眠。雷沙吉兰的代谢产物中则不含有苯丙胺衍生物。体外研究证实，雷沙吉兰的代谢产物氨基茚满，具有神经保护作用。
雷沙吉兰与MAO-B的结合具有高度选择性，其特点是结构中的芳香环和N-炔丙基末端之间保持两个碳单位的距离，另外有效基团N-炔丙胺基团三键对维持雷沙吉兰的不可逆性作用至关重要。不可逆性作用意味作用持续，因此可能提供持续的多巴胺能刺激(continuous dopaminergicstimulation , CDS)。这是实现每日一次给药方式的基础；数据显示雷沙吉兰药代动力学半衰期与药效学半衰期无关，临床疗效持续时间可达24小时。
生物活性 Rasagiline Mesylate (TVP-1012) 是一种新型MAO-B抑制剂，用于治疗突发性帕金森病。
靶点
Target Value
MAO-B 4.43 nM
MAO-A 412 nM
体外研究
Rasagiline抑制大鼠脑组织MAO A型和B型，IC50分别为与4.43 nM和412 nM。在急性和慢性给药后，Rasagiline对大鼠脑和肝的MAO-B的抑制作用是selegiline的3至15倍，但在体外效力相似。在SH-SY5Y细胞中，Rasagiline防止N-甲基（R）salsolinol诱导的GAPDH的核积累。Rasagiline防止线粒体膜电位衰减，伴随凋亡过程，这表明线粒体可确定细胞是生存还是死亡。在部分神经分化的PC12细胞中，Rasagiline具有响应于血清和生长因子撤出的强效的抗凋亡和神经保护活性，并且阻止线粒体膜电位的下降，这是细胞死亡的第一步。 Rasagiline被代谢为它的主要代谢产物aminoindan， selegiline 产生methamphetamine。Rasagiline由P42和P44 MAP激酶的浓度和时间依赖性磷酸化直接激活蛋白激酶C-MAP激酶通路。
体内研究 Rasagiline抑制离体的脑和肝中MAO，ED50分别为4.43 nM和412 nM。 Rasagiline（0.2 毫克/千克和1 毫克/千克）加速运动功能和空间记忆的恢复，减少小鼠约40-50％脑水肿。