头孢妥仑匹酯

头孢妥仑匹酯（Cefditoren Pivoxil）属于第三代口服头孢菌素类抗生素，研究表明，头孢妥仑匹酯对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、变形杆菌属等引起的实验性感染症显示卓越治疗效果，另外，对β-内酰胺酶产生株感染的治疗效果也与同类药同等或卓越。 Cefditoren Pivoxil (ME-1207) 是一种广谱的抗生素，用于治疗格兰仕阳性菌和阴性菌感染。

Cefditoren对卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌的MIC50/MIC90分别为0.12/0.5和≤0.008/0.015 mg/mL。 Cefditoren (MIC(90), 0.5 mg/mL) 作用于肺炎双球菌比其他β-内酰胺有效4-到128-倍，并且作用于β-溶血性链球菌是最有效的β-内酰胺(包括青霉素)。Cefditoren (MIC(90)，mg/mL/%易感)对测试的流感嗜血杆菌(0.03/100)和卡他莫拉菌(0.06-0.5/100)的活性相当于Cefixime，并且显著高于cefaclor。Cefditoren pivoxil 的剂量200或400 mg 时，Cefditoren药代动力学表现出的T(1/2) 为1.5-2小时，C(max)值分别为2.8和4.6 mg/mL。对许多临床上重要的β-内酰胺酶耐药的革兰氏阳性和革兰氏阴性物种，Cefditoren对其具有广谱的抗菌活性。 Cefditoren也能有效抗methicillin-易感的金黄色葡萄球菌菌株。Cefditoren作用于大多数常见的离体呼吸道病原体，比其他口服给药的抗生素更有效。 Cefditoren上调Mrp2，Bcrp和Oat2的表达水平，并下调P-gp和Oct1 mRNA表达。

功效主治： 1.吸收后，在肠管壁经酯酶水解生成头孢妥仑头孢妥仑Cefditoren（C19H18N6O5S3），吸收后发挥抗菌作用。 2.头孢妥仑在体外对革兰氏阳性菌及阴性菌具有广谱抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、包括肺炎链球菌在内的链球菌属等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉氏球菌、克雷伯氏杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌显示很强抗菌活性。对消化链球菌属、疮疱丙酸杆菌及部分类杆菌属等厌氧菌亦有较好的作用。 3.头孢妥仑在试管内，对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生株也显示 治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感染等。上市后的临床评价皮肤科领域的有效率为93.1%，外科领域的有效率为100%，呼吸科领域为97.9%，尿路感染为94.6%，猩红热为100%，百日咳为100%，耳鼻喉科维100%

在室温避光条件下，将140g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-((Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠（头孢托仑钠）溶解于1120ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌1小时使其完全溶解。随后，加入7g 18-冠-6和22.4g碳酸氢钠，将反应混合物冷却至-40°C。在此温度下，迅速加入70g特戊酸碘甲酯，并保持反应温度在-35°C至-40°C之间反应4小时。反应过程中，通过HPLC监测反应进度，3小时后取样显示头孢托仑钠剩余量为5%。反应完成后，HPLC分析显示剩余的头孢托仑钠为3.16%。随后，将预冷至0°C~5°C的纯水缓慢滴加到反应混合物中，促使固体逐渐析出。滴加完毕后，继续搅拌1小时。过滤收集固体，滤饼在40°C下减压干燥，得到138.4g头孢托仑匹酯粗品。经HPLC检测，产物纯度为98.17%，其中未反应的头孢托仑钠含量为1.17%，羟甲基头孢托仑匹酯含量为0.06%，Λ3异构体含量为0.258%，E异构体含量为0.116%，α-新戊酰基头孢托仑酯含量为0.047%，摩尔收率为84.2%。

参考文献：

[1] Patent: CN104513256, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0035; 0038; 0039; 0046; 0054; 0056; 0064

[2] Patent: WO2005/16936, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 16-17

[3] Patent: CN106366097, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0007; 0011

[4] Patent: WO2007/54777, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 6

[5] Patent: WO2005/3141, 2005, A2. Location in patent: Page 11-12