头孢尼西钠

头孢尼西钠，本品为白色至类白色粉末，易溶于水，极微溶于无水乙醇，为第二代广谱、长效头孢类抗生素,该药有抗各种肠杆菌属和抗嗜血流感杆菌活性的作用 ,主要用于敏感菌感染的治疗和手术感染预防 ,特别适用于治疗革兰氏阳性和部分革兰氏阳性菌等敏感菌引起的感染 由于具有抗菌谱广、耐酶、半衰期长、安全性好等特点,具有良好的应用前景是英国GlaxoSmithKline公司研发的广谱长效头孢菌素类抗生素，1984年首次在美国上市，后相继在比利时 、西班牙等国家上市。本品对革兰阴性和阳性菌以及部分厌氧菌具有抗菌作用，对大多数β-内酰胺酶稳定，临床适用于治疗由敏感菌引起的下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。
【药理作用】本品是静注或肌注的第二代头孢菌素。本品对革兰阴性杆菌的抗菌谱比第一代头孢菌素广，对大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸菌属、普罗威登斯氏菌属和肠杆菌属具有类似于头孢孟多的良好抗菌活性，但对吲哚阳性的变形杆菌、摩根氏菌、普罗威登斯氏菌和某些克雷伯菌的活性低于头孢西丁。对流感杆菌的淋球菌，包括产β-内酰胺酶菌株，有满意的活性。与其他第二代头孢菌素一样，假单胞菌属、沙雷氏菌属和不动杆菌属对本品耐药。本品对大多数革兰阳性球菌是有效的。对金葡萄的活性类似于头孢西丁和头孢雷特，但低于头孢孟多、头孢噻吩和头孢唑啉。90%的菌株可被本品4.0～8.3mg/L的浓度所抑制大多数链球菌包括肺炎链球菌、酿脓链球菌和乙型链球菌对本品是敏感的。表皮葡萄球菌对本品比较耐药。粪链球菌、金葡萄及表皮葡萄球菌耐甲氧西林菌株对本品均耐药。本品对厌氧菌的活性未进行很好研究，脆弱拟杆菌对本品是耐药的。本品对金葡萄、乙型链球菌和大肠杆菌的最小杀菌浓度(MBC)明显高于其最小抑菌浓度(MIC)。本品对Ⅰ型β-内酰胺酶是非常稳定的，但可被Ⅲa、Ⅲb和V型β-内酰胺酶缓慢水解，而只有Ⅳ型β-内酰胺酶则是敏感的。 1.原料为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与5-巯基-1,2,3,4-四氮唑-1-甲基磺酸双钠盐(SMT),在反应瓶中加入甲烷磺酸，二氯甲烷，搅拌，降温至5℃以下，加入SMT，搅拌10min后，加入7-ACA，加毕，升温至25℃反应45min，再降温至5℃，滴加冰水和丙酮，搅拌15min。用氨水调pH至2.5-3.0，低温搅拌养晶2.0h。过滤，用水和丙酮洗涤。40℃真空干燥得类白色固体7-氨基-3-[[1-磺酸甲基-1-H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸(7-AMT)。
2.在反应瓶中加入7-AMT，纯水和四氢呋喃，搅拌，降温至5℃以下，滴加氨水搅拌至溶清，滴加四氢呋喃溶液,同时用氨水控制反应液pH在6.5-7.0，加毕，维持此温度反应30min。用二氯甲烷洗涤反应液，水相用浓盐酸调pH至0.9，升温至30℃反应10.0h，加活性炭脱色0.5h，过滤，用纯水洗涤。水相加氯化钠至饱和，用四氢呋喃萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩成油状，加入丙酮和乙醚，冷却静止析晶，过滤，得类白色固体头孢尼西酸。
3.将头孢尼西酸，溶于乙醇和丙酮中，搅拌至澄清，滴加异辛酸钠的丙酮溶液，滴毕，低温搅拌1.0h，过滤，用丙酮洗涤，35℃真空干燥得头孢尼西钠。

图1为头孢尼西钠的合成路线 静脉内给药1000mg后，本品的平均血药浓度峰值通常是129～148mg/L。500mg和2000mg的剂量可达到91～95mg/L和270～341mg/L。肌注本品亦可达到高的血药浓度峰值(给予500mg和1000mg分别为49～62mg/L和67～126mg/L)。本品的表观分布容积是5.7～10.8L。血清中大约98%的药物是结合于蛋白质的。尽管本品与血浆蛋白高度结合，但它仍有高浓度分布于各组织中，包括外科伤口渗出液、子宫、骨、胆囊壁、胆汁、前列腺、心耳、组织间隙液和皮下脂肪。本品几乎完全随尿排泄，血消除半衰期为4.5小时。 用于革兰阳性和部分革兰阴性菌感染，对绿脓杆菌无效。临床上主要用于敏感菌所致各种感染，如呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、菌血症及皮肤、软组织、骨和关节等感染。由于尿浓度高，对尿路感染疗效较高。 1.注射部位反应：常见肌注部位疼痛，静注部位烧灼感、静脉炎。
2.血液：可见血小板增多或减少，嗜酸性粒细胞增多，白细胞、中性粒细胞减少，有发生溶血性贫血的报道。
3. 过敏反应：可有发热、红斑、皮疹、荨麻疹、瘙痒、肌痛、重症多形性红斑等过敏症状。
4.肝脏：可见碱性磷酸酶、血清氨基转移酶(ALT、AST等)、乳酸脱氢酶(LDH)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)增加。
5. 胃肠道：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道疾状。
6. 肾毒性：偶见血尿素氮、肌酸酐升高，间质性肾炎，少有急性肾衰竭的报道。
7.其他：抽搐(大剂量或肾功能障碍时)、头痛、精神紧张、关节疼痛;长期用药可引起念珠菌病、假膜性肠炎等二重感染。 1.对本品或头孢菌素类药过敏者禁用。
2.使用青霉素或其他药物有过敏史者及肝肾功能损害者慎用。
3.本品可增加黄疸新生儿患胆红素脑病的危险，应慎用或不用。老年患者及孕妇和哺乳期妇女也应慎用。
4.药物对检验值的影响：本品可使抗球蛋白实验(Coombs实验)的阳性率增加。
5.用药期间应检查白细胞计数和肾功能。
6.用药前应询问患者用药过敏史。必要时应做皮肤敏感试验，阳性反应者不能用。 1.与丙磺舒合用，可使肾脏排泄减少，血药浓度升高，半衰期可延长至7.5小时，使毒性增加。
2. 与其他头孢菌素或氨基糖苷类药或强利尿药合用，可增加肾毒性，不宜合用，如必须合用，应检测肾功能。
3.与四环素、红霉素、氯霉素等合用，可降低本品的作用。
4.与口服避孕药合用，可降低后者的作用，不宜合用。
5.本品可使机体对伤寒活疫苗的免疫反应减弱，可能与本品对伤寒杆菌有抗菌活性有关，二药使用应间隔24小时以上。 肌注、静注或静滴：肾功能正常者，每次1g，每 24小时1次;严重感染或危及生命的感染者，每次2g，每24小时 1次。无并发症的尿路感染，每次0.5g，每24小时1次;手术预防感染，手术前1小时单剂量 1g，术中或术后不需再用。必要时，如关节成型手术或开胸手术可重复给药2日;剖腹手术时，应在脐带结扎后才给予本品。疗程依不同病情而定。
肾功能不全时剂量按患者的肾功能损害程度而定，首剂为 7.5mg/kg，以后的维持量按肌酐清除率调整。如下表所示:

注射液的配制：肌注溶液：本品0.5g，加灭菌注射用水2ml，1g 加灭菌注射用水2.5ml，2g加灭菌注射用水5ml，充分摇匀。静滴溶液：将本品溶于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液或10%葡萄糖注射液。
有关头孢尼西钠的药理作用、合成路线、药代动力学、用途、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-04-09） 第二代头孢菌素，适用于治疗革兰阳性和部分革兰阴性菌感染 第二代头孢菌素，适用于革兰阳性和部分革兰阴性菌感染