沙格列汀

沙格列汀是一种2型糖尿病治疗药物，可餐后刺激胰腺产生更多的胰岛素。由美国阿斯利康和百时美施贵宝公司联合研发成功，属于二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂。2009年7月31日，阿斯利康和百时美施贵宝公司联合研发的新型2型糖尿病新药——沙克列汀片(Onglyza)获美国FDA批准上市，每天一次治疗成人2型糖尿病，同时控制饮食、加强运动。最常见的副作用是上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹。

沙格列汀的作用机制是通过阻断GLP-l降解起作用，GLP-I是摄入食物后在肠内自然产生的激素，调节胰岛素的分泌，并可加强周围组织葡萄糖的利用度。沙克列汀单独用药可改善血糖控制,与二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类联合用药可增强疗效,其导致低血糖的危险性较小,不良反应与安慰剂相似,显示较好的耐受性。

沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)，促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。 单药治疗:可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 先由1-金刚烷甲酸合成前体物109和由Boc-L焦谷氨酸乙酯合成前体113，再由109和113合成沙格列汀。

图1为人工合成沙格列汀的化学反应路线图。 Saxagliptin (Vadimezan, NSC 640488, ASA-404) 是一种选择性的，可逆的DPP4抑制剂，IC50为26 nM。

Target	Value
DPP-4	26 nM

Saxagliptin抑制DPP4的抑制常数Ki为1.3 nM，比K _i 分别为13 和18 nM的vildagliptin或sitagliptin (两个其他DPP4抑制剂)有效10倍。此外，Saxagliptin对DPP4比对DPP8或DPP9酶(分别为400-和75- 倍)具有更高的特异性。Saxagliptin的活性代谢物的效力比Saxagliptin低2倍。与一系列其他蛋白酶(sitagliptin和vildagliptin对DPP4的选择性分别是DPP8和DPP9的>2600 和<250倍)相比，Saxagliptin和其活性代谢物对DPP4的抑制均具有较高选择性(>4000倍)。 Saxagliptin减少肠降血糖激素胰高血糖素样多肽-1的降解，从而增强其作用，并且与改善的β细胞功能和胰高血糖素分泌的抑制相关。

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